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Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT)

Univ.Prof.Dr.med. Wolfgang Hübl
Zusammenfassung - Name - Allgemeine Info - Referenzbereiche/"Normalwerte" - Erhöhung des CDT - Erhöhung des Trisialo-Transferrins - Verminderung des CDT - Präanalytik, Haltbarkeit der Proben - Störungen der Analytik - Literaturliste


 

ZUSAMMEN-
FASSUNG:

Unter Alkoholwirkung produziert unsere Leber vermehrt Transferrine, denen Zuckerketten fehlen (=CDT). Daher kann man CDT (nach Messung im Blut) zur Erkennung des Alkoholismus verwenden.
Es ist aber eher der schwere Alkoholismus, den man verlässlich erkennt. Viele leichte, aber auch mittelschwere Fälle werden übersehen. Besonders bei Übergewichtigen. Für die Beobachtung von Änderungen des Trinkverhaltens ist das CDT schon verlässlicher.
Einzelne Alkoholexzesse haben wenig Einfluss auf den CDT-Wert aber nach täglichem Alkoholkonsum von 60-80g Alkohol (1/2 bis 3/4 Wein/Tag) über 2 Wochen kann eine Erhöhung erwartet werden. Die Normalisierung dauert etwa 2-4 Wochen, je nach Ausgangswert auch länger.
"Falsch Positive" gibt es wenige, erhöhte Werte sind meist wirklich auf Alkoholismus zurückzuführen. Aber selten gibt es doch falsch Positive: bei bestimmten Lebererkrankungen, am Ende der Schwangerschaft, bei genetischen Varianten/Mutationen des Transferrins und bei erblichen Störungen der Verzuckerung der Eiweiße (sog. CDG) werden CDT-Erhöhungen unabhängig vom Alkohol gefunden. Abklären kann man das eventuell durch den Einsatz verschiedener CDT-Tests oder den Einsatz anderer Alkoholismus-Marker. Manchmal aber nur durch spezielle Untersuchungen (Massenspektrometrie, Gensequenzierung).
Die Grenzwerte zur Erkennung des Alkoholismus schwanken je nach Analysemethode von 1.7% bis 2.5%. Für rechtlich relevante Fragestellungen werden jeweils etwas höhere Grenzen empfohlen (2.0% bis 2.6%). Alkoholiker haben meist Werte zwischen 1.8 und 20%.
Durch die Bestimmung von CDT entdeckte man auch eine hochinteressante Gruppe von Erbkrankheiten: die jetzt "Congenital Disorders of Glycosylation" (CDG) genannten Störungen der Verzuckerung von Eiweißen. Abgesehen von den seltenen schweren CDGs von Neugeborenen und Kleinkindern wird man in Zukunft sicher noch "leichtere" Formen finden, die uns bisher unklare Krankheiten von Erwachsenen erklären werden.
NAME:
Das "normale" Transferrin-Molekül hat 2 Kohlenhydrat (=Carbohydrate)-Seitenketten. Fehlen dem Transferrin-Molekül Kohlenhydrat-Seitenketten, hat es also keine oder nur 1, dann ist es ins Englische übersetzt ein "Carbohydrate-deficient" Transferrin, abgekürzt CDT.
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ALLGEMEINE INFO:
Zur Auswahl auf den Text klicken Warum misst man Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT)?
Zur Auswahl auf den Text klicken Was ist Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT)?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie misst man CDT und warum sind die Referenzbereiche und Ergebnisse verschiedener Tests unterschiedlich?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wodurch entsteht CDT bei Alkoholismus?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie viel Alkoholkonsum führt zu Erhöhungen des CDT?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie hoch können CDT-Werte bei Alkoholismus werden?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie verlässlich zeigen CDT-Werte übermäßigen Alkoholkonsum an?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie wirkt sich ein einmaliger Alkoholexzess auf das CDT aus?
Zur Auswahl auf den Text klicken Wie lange bleibt CTD erhöht?
Zur Auswahl auf den Text klicken Beobachten des Entzugs und Erkennung des Rückfalls mit CDT
Zur Auswahl auf den Text klicken Bedeuten erhöhte Werte immer übermäßiger Alkoholkonsum?
Zur Auswahl auf den Text klicken Haben Alter, Geschlecht, Rauchen oder Fettleibigkeit Einfluss auf die CDT-Ergebnisse?
Zur Auswahl auf den Text klicken Werte bei Antialkoholikern recht unterschiedlich
Zur Auswahl auf den Text klicken Empfehlungen der Arbeitsgruppe zur Standardisierung der CDT-Messung
Zur Auswahl auf den Text klicken Carbohydrate Deficient Transferrin / Protein: Nicht nur Symptom auch Krankheitsursache!
Zur Auswahl auf den Text klicken Die Entdeckung des CDT durch eine schwedische Doktorandin in den 1970ern
Zur Auswahl auf den Text klicken Das CDT im Vergleich mit anderen Markern des Alkoholkonsums

Warum misst man Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT)?

  • Um zu erkennen, dass ein Alkoholmissbrauch vorliegt.
    Wie gut CDT dafür geeignet ist, ist umstritten. Manche meinen, mit CDT-Messung übersieht man zu viel Fälle von Alkoholismus. Bei höherer, regelmäßiger Alkoholzufuhr ist CDT aber recht verlässlich erhöht.
     
  • Um zu beurteilen, ob sich Alkoholmissbrauch bessert, verschlechtert bzw. ein Rückfall eintritt.
    Der Vergleich mit den Vorwerten ist ein recht verlässlicher Anzeiger von Änderungen des Trinkverhaltens.
     
  • Viel seltener bestimmt man CDT um eine angeborene Störung der Eiweißbildung zu erkennen. Und zwar genauer, eine Störung der Glykosylierung (der "Verzuckerung") von Eiweißen: An vielen Eiweißstoffen hängen kleinere Zuckerketten. Diese braucht das Eiweiß auch um richtig zu funktionieren. Und bei manchen seltenen Erbkrankheiten werden diese Zuckerketten nicht ordentlich angehängt oder aufgebaut: Angeborene Störung der Verzuckerung - Congenital disorders of glycosylation (CDG). In vielen Fällen kann man diese Erkrankungen durch Erhöhung des CDT erkennen.
 
Was nicht geht: man kann mit der CDT-Messung nicht unterscheiden, ob jemand gar nichts oder ein wenig trinkt. Dazu sind die Werte bei Antialkoholikern zu unterschiedlich: Antialkoholiker und wenig-Trinker werden beide im CDT-Normalbereich liegen. Ein Antialkoholiker könnte sogar höhere CDT-Werte haben als ein wenig-Trinker. Dementsprechend kann man aus einem Einzelwert, der im Normalbereich liegt, auch nicht unterscheiden, ob jemand sehr wenig oder ein bisschen mehr trinkt. Da aber die Werte bei jedem Einzelnen doch recht stabil sind, kann man Änderungen des Trinkverhaltens durch geänderte CDT-Werte gut erkennen.

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Was ist Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT)?

Transferrin ist ein Eiweißstoff, den wir zum Transport von Eisen benötigen. Es wird in der Leber gebildet. Carbohydrate-deficient Transferrin (CDT) ist ein Transferrin, dem im Vergleich zum normalen Transferrin Zuckerseitenketten fehlen.

Das "normale" Transferrin", bzw. die "normalen" Transferrine

Die Haupt-Bausteine von Eiweißen sind Aminosäuren. Transferrin besteht aus einer Kette von 679 Aminosäuren, an 2 Stellen hängt jeweils eine mehr oder weniger verästelte Zuckerkette. Am Ende der meisten Zuckerketten befindet sich eine sog. Sialinsäure. Nach der Anzahl der Sialinsäure-Enden teilt man die Transferrine  ein: Trisialo-Transferrin hat drei Sialinsäure-Enden, Tetrasialo-Transferrin vier, Pentasialo-Transferrin fünf und Hexasialo-Transferrin sechs (Tetra-, Penta-, Hexa-: abgeleitet aus dem Altgriechischen für 4,5,6). Den größten Anteil hat das Tetrasialo-Transferrin mit ca. 80% des Gesamttransferrins.

Transferrine "Normale" Transferrine
Die blauen Kugeln symbolisieren Zuckermoleküle, die roten die Sialinsäure. Die gelblichen Ovale stehen für die Aminosäuren der Eiweißkette.
Hexasialo-Transferrin macht nur etwa 1% des Transferrins aus, Pentasialo-Transferrin ca. 14%, Tetrasialo-Transferrin ca. 80% und Trisialo-Transferrin ca. 4% (Helander A., Clinica Chimica Acta, 2016).
Es sind noch Varianten mit 7 oder gar 8 Sialinsäuremolekülen möglich, kommen aber praktisch nicht vor.
Anm.: Die Aminosäurekette des Transferrins ist nur der Übersichtlichkeit halber so langgestreckt dargestellt, in der Realität ist sie stark verwunden und bildet 2 Knäuel, die jeweils ein Eisen-Ion binden können.
Anm.: Die verschiedenen Zuckergruppen sind der Übersichtlichkeit halber alle blau dargestellt. In einem anderen Abschnitt finden Sie eine detailliertere Darstellung.

Die Carbohydrate-deficient Transferrine, das CDT

Den Carbohydrate-deficient Transferrinen fehlen eine oder beide Kohlenhydratketten. Sie haben daher auch weniger Sialinsäure-Moleküle und werden als Disialo-, Monosialo- oder Asialo-Transferrin bezeichnet.

Carbohydrate-deficient Transferrine (CDT) CDT = Transferrin, dem Zuckerketten fehlen
Disialo-Transferrin macht bei Antialkoholikern nur etwa 1% des Transferrins aus, Monosialo-Transferrin und Asialo-Transferrin noch weit weniger.
Die blauen Kugeln symbolisieren Zuckermoleküle (Galactose, Mannose oder N-Acetylglucosamin), die roten die Sialinsäure. Die gelblichen Ovale stehen für die Aminosäuren der Eiweißkette.

Falls Sie sich beim Querlesen darüber wundern, dass nach manchen Quellen die Ketten an den Aminosäuren 432 bzw. 630 sitzen: bei der reifen Form des Transferrins, bei dem das sog. Signalpeptid schon weg ist, ist es tatsächlich 413 bzw. 611. 

Warum man die Transferrine nach der Anzahl der Sialinsäuremoleküle einteilt
Sie könnten sich wundern, warum man die Transferrine nach den Sialinsäuremolekülen klassifiziert. Der Name Carbohydrate-deficient ließe doch vermuten, dass das Fehlen der Zuckerketten das Wichtigste ist. Das hat gute praktische Gründe: zum Einen ist die Anzahl der Sialinsäuregruppen bei den gängigsten Eiweißauftrennungsverfahren (Ionen-Austausch-HPLC, Isoelektrische Fokussierung, Kapillarelektrophorese) entscheidend dafür, dass wir die Transferrine überhaupt unterteilen können: Ein oder zwei Zuckerketten mehr oder weniger würden da keine Unterscheidung ermöglichen. Aber eine Sialinsäure mehr oder weniger bedeutet eine negative Ladung mehr oder weniger und das reicht zur Auftrennung aus. Durch die fehlenden Sialinsäuregruppen hat man das CDT in den 1970ern entdeckt, lange bevor man wusste, an welchen oder wie vielen Zuckerketten diese Gruppen hängen.
Zum Anderen ist es auch medizinisch interessant, zwischen verschiedenen Carbohydrate-deficient Transferrinen zu unterschieden. So fehlt sowohl dem Disialo-Transferrin als auch dem Monosialo-Transferrin jeweils eine Zuckerkette, dennoch haben sie medizinisch eine unterschiedliche Bedeutung.

Könnte es nicht CDTs geben, denen nur die Sialinsäuregruppen, nicht aber eine ganze Zuckerkette fehlt?

Man könnte z.B. annehmen, dass ein Disialo-Transferrin auch aus 2 Zuckerketten mit je einer Sialinsäure bestehen könnten.  Also gewissermaßen 2 mal die Zucker-Kette des Monosialo-Transferrins. Oder ein Asialo-Transferrin, das noch eine oder beide Zuckerketten hat, aber eben keine Sialinsäuregruppen. Ja, das gibt es beides, aber nur in extrem geringer Konzentration.
Spezielle Untersuchungen der Zuckerketten der Transferrine zeigten, dass solche Formen kaum vorkommen. Warum ist nicht so klar. Denn man hat bei Alkoholikern verminderte Aktivitäten der Sialyltransferase beobachtet (das Enzym transferiert Sialinsäure auf die Zuckerkette) und gleichzeitig erhöhte Aktivitäten der Sialidase (das Enzym löst die Sialinsäure von der Zuckerkette). D.h., man sollte sich mehr Transferrine erwarten, die zwar noch die Zuckerkette haben, aber keine Sialinsäurereste mehr.  Findet man aber kaum. Möglicherweise werden solche Transferrine rasch abgebaut (Landberg E., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995; Flahaut C., Glycobiology, 2003; Cottalasso D., Alcoholism: Clinical and Experimental Research; 1998; Gong M., Metabolism, 2007).

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Wie misst man CDT und warum sind die Ergebnisse und Referenzbereiche verschiedener Tests unterschiedlich?


Die heutigen Messverfahren beruhen auf zwei unterschiedlichen Prinzipien:

1. Auftrennung der verschiedenen Transferrinvarianten:

Wie die Namen andeuten, hat das Disialo-Transferrin 2 Sialinsäuregruppen, das Trisialo-Transferrin 3, Tetrasialo-Transferrin 4, usw. Da die Sialinsäuregruppen elektrisch geladen sind, haben die unterschiedlichen Transferrine auch unterschiedliche Ladungen. Das kann man mit verschiedenen Methoden nützen, um die Transferrinvarianten voneinander zu trennen. Am häufigsten verwendet man die sog. Kapillarelektrophorese oder die Hochdruckflüssigkeits-Chromatographie (HPLC). Mit diesen Methoden kann man alle interessierenden Transferrinvarianten einzeln abgrenzen und messen.

So könnte das Ergebnis bei einem Alkoholiker aussehen, dessen Transferrinvarianten im Blut (genauer in der Blutflüssigkeit) mittels HPLC analysiert wurden:

HPLC-Auftrennung der Transferrinvarianten eines Alkoholikers

Jeder "Gipfel" (="Peak"), entspricht einer Transferrinvariante. Und je mehr Fläche unter dem Peak, umso mehr von der jeweiligen Variante ist vorhanden. Für die Erkennung des Alkoholismus ist das Disialo-Transferrin am wichtigsten. Seine Fläche ist in der Abbildung rot ausgefüllt. Als ideale Grenze zur Erkennung des übermäßigen Alkoholkonsums hat sich 1,7% Disialo-Transferrin erwiesen. Wenn Sie die rote Fläche mit den Flächen unter den anderen Peaks vergleichen, können Sie abschätzen, dass bei diesem Patienten das Disialo-Transferrin wohl mehr als 1,7% der gesamten Transferrine ausmacht.
Anmerkung 1: Auch das Asialo-Transferrin und das Monosialo-Transferrin zählt man prinzipiell zum CDT, aber man hat gesehen, dass es für die Erkennung des Alkoholismus am besten ist, nur das Disialo-Transferrin zu verwenden. Warum? Weil das Monosialo-Transferrin mit Alkoholismus gar nichts zu tun hat und nur stören würde. Und weil Asialo-Transferrin bei Alkoholismus erst steigt, wenn das Disialo-Transferrin schon hoch ist, man es also nicht unbedingt braucht (Helander A., Clinica Chimica Acta, 2016).
Anmerkung 2: Kapillarzonenelektrophorese und HPLC haben ihre Vor- und Nachteile. Die Kapillarzonenelektrophorese ist etwas weniger aufwendig und derartige Geräte stehen in vielen Routinelabors. Sie ist aber anfälliger gegenüber Störeinflüssen (Kenan N., Clinica Chimica Acta, 2010). Deswegen gilt die HPLC auch als Referenzmethode zur Messung von CDT.

2. Immunologischer Nachweis des CDT (alle Transferrinvarianten zusammen)
Die oben beschriebenen Auftrennungsverfahren sind für ein Routinelabor doch recht aufwendig. Einfachere Verfahren waren gefragt. Ca. 2005 hat man es geschafft Antikörper zu produzieren, die nur mit CDT, nicht aber mit normalem Transferrin reagieren. Und mit diesen kann man CDT im Blut recht einfach bestimmen.
Nachteile: Man bestimmt immer die Summe aus Asialo-, Monosialo- und Disialo-Transferrin, nicht nur das Disialo-Transferrin alleine. Besonders das Monosialo-Transferrin kann dabei stören, weil es nichts mit Alkoholismus zu tun hat. Ein weiterer Nachteil: man analysiert beim immunologischen Test gewissermaßen blind: so manche genetische Transferrinvariante oder Mutation kann man bei der HPCL erkennen, weil sie ein verändertes Kurvenbild macht. Man sieht, dass etwas nicht "normal" ist. Beim immunologischen Test sieht man nichts, erhält aber womöglich ein falsches Resultat. Es gibt aber auch Vorteile: Einige Mutationen oder Varianten des Transferrins stören den immunologischen Test erst gar nicht, die HPLC aber sehr wohl.

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Wodurch entsteht CDT bei Alkoholismus?

Unter Alkoholwirkung produzieren die Leberzellen ein defektes Transferrin, genauer gesagt ein Transferrin, dem Kohlenhydratketten fehlen: das Carbohydrate-Deficient Transferrin (CDT). Das passiert, weil der Alkohol bei einigen Schritten der Kohlenhydratkettenbildung bzw. dem Anhängen der Kohlenhydratkette an das Eiweiß stört.

Nur wenn Sie dazu Genaueres wissen wollen, bitte weiterlesen:

Wie es funktionieren sollte: Das Anhängen von Kohlenhydratketten an Eiweiße
Das Anhängen von Kohlenhydratketten an Eiweißstoffe, die sog. Glykosylierung, ist ein komplexer Vorgang in der Zelle: Zuerst wird in ca. 15 Schritten die Zuckerkette aus verschiedenen Zuckern zusammengesetzt. Und zwar nicht gleich am Eiweiß, nein, die Kette wird an einem Art Zwischenträger, und zwar dem sog. Dolichol aufgebaut. Und erst wenn die am Dolichol hängende Kette ziemlich fertig ist, wird der ganze "Zuckerbaum" vom Dolichol weggenommen und an das Eiweiß gehängt (siehe Abbildungsreihe 1-18 weiter unten). Jetzt hängt die Kohlenhydratkette am Eiweiß, eine Glykosylierung hat also stattgefunden. Aber an der bereits am Eiweiß hängenden Kohlenhydratkette wird noch weiter gebaut: Zucker werden wieder entfernt und andere werden an ihrer Stelle eingebaut. Am Schluss werden meist Sialinsäurereste an die Enden der Zuckerketten angehängt (siehe Abbildungsreihe 1-10 weiter unten).
Damit das alles regelrecht funktioniert, braucht es einmal viele Biokatalysatoren (Enzyme), die den Aufbau der Zuckerkette selbst ermöglichen und es braucht viele Hilfsreaktionen (die z.B. die einzubauenden Zuckermoleküle zur Verfügung stellen), die ihrerseits auch von Enzymen und Hilfsstoffen abhängig sind. Insgesamt also sehr viele Schritte, bei denen der Alkohol stören kann.
Damit noch nicht genug, das Dolichol, ein für die Glykosylierung wichtiger Hilfsstoff, muss auch in mehreren Schritten aufgebaut werden - wiederum mit diversen Enzymen und Ausgangsstoffen. Man kennt also genug Möglichkeiten, wie und wo der Alkohol stören könnte. Könnte. Welche Schritte er wirklich stört und welcher da der entscheidende ist, ist noch nicht ganz klar, auch wenn  man einige Details kennt. Manche Autoren vermuten, dass Alkohol sich auf sehr viele Schritte der Glykosylierung auswirkt und die Glykosylierungsdefekte, die wir sehen, die Summe dieser Effekte sind (Welti M.&Hülsmeier A.J., Journal of Cellular Biochemistry, 2014).

So sollte es funktionieren: Der Aufbau der Kohlenhydratkette und die Glykosylierung
(nach Duncker M., in: Glycans: Biochemistry, Characterization and Applications, 2012, und Sillanaukee P., Alcohol: Clinical and Experimental Research, 2001)
Schema einer Zelle Wo passiert es?
Links das Schema einer Zelle. Die Zuckerketten werden erst an der Außenwand, dann an der Innenwand des Endoplasmatischen Retikulums (ER) zusammengesetzt. Noch im ER wird der "Zuckerbaum" an das Eiweiß gehängt (=Glykosylierung). Dann wird er im ER noch etwas verändert und danach das ganze Protein samt Zuckerketten in den sog. Golgi Apparat (GA) transportiert, wo noch ein paar Zucker ausgetauscht werden und die Sialinsäuren angehängt werden. Siehe Abbildungsreihen unten.
Aufbau der Kohlenhydratkette und Glykosylierung eines Eiweißes Teil 1 Glykosylierung Teil 1 - vom Aufbau der Zuckerkette bis zum Anhängen an das Eiweiß: Die Bildabfolge links demonstriert die einzelnen Schritte der Kohlenhydrat-Ketten-Bildung und die Anheftung der Kette an das Eiweiß (Glykosylierung) im ER. Praktisch für jeden Schritt braucht es ein eigenes Enzym (einen Biokatalysator). Nicht nur Alkohol kann diese Enzyme stören, inzwischen kennt man auch zahlreiche erbliche Defekte der Enzyme. Auch bei diesen Erkrankungen wird das Transferrin (und auch andere Proteine) nicht regelrecht glykosyliert. Und manche Symptome dieser Erkrankungen kann man auch bei Alkoholismus beobachten. Die abnormen Proteine dürften also die Ursache der Symptome sein.
01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
11 12 13 14 15 16 17 18 ANIM
Aufbau der Kohlenhydratkette und Glykosylierung eines Eiweißes Teil 2 Glykosylierung Teil 2 - was nach dem Anhängen der Zuckerkette passiert. Am Beispiel von Transferrin: es werden wieder Zuckergruppen entfernt und andere hinzugefügt. Am Schluss kommt die Sialinsäure an die Enden der Kette.

"Gr." steht für Gruppe.
01 02 03 04 05 06 07 08 09 10
ANIM

Und an welcher Stelle der Synthese stört der Alkohol jetzt tatsächlich die Glykosylierung der Transferrine? Weiß man das?

Wie schon oben erwähnt, man kennt zwar einige Details, aber ein umfassendes Bild hat man noch nicht: Viel Aufmerksamkeit hat in den letzten Jahren das Dolichol (bzw. das Dolichol-Phosphat) bekommen. Dieses in den obigen Abbildungen grün dargestellte längliche Molekül hat für die Zuckerkettensynthese zwei wichtige Aufgaben. Einerseits als Trägermolekül für die Zuckerkette wie oben dargestellt, andererseits sind andere Dolicholmoleküle wichtige Zuckerspender für den Kettenaufbau. D.h. Sie binden einen Zucker, der dann - mit enzymatischer Hilfe - an die schon bestehende Zuckerkette angefügt wird. 4 Mannosen und 3 Glucosen werden mit Hilfe von Dolichol-Phosphat als Zuckerspender gebildet (wobei die Bezeichnung "Zuckerüberträger" passender ist). Mehrere Publikationen haben bei Versuchstieren, denen Alkohol verabreicht wurde, deutliche Verminderungen des Dolichol-Gehalts und (als Folge?) auch verminderte Konzentrationen der Zuckerketten an den Eiweißen gefunden.
Aber ist das alles? Man hat bei Alkoholwirkung auch andere für die Glykosylierung wichtige Enzyme vermindert gefunden: Galactosyltransferase, Sialyltransferase. Wobei diese Enzyme erst für die späten Schritte der Kohlenydratkettenbildung im Golgi-Apparat wichtig sind. In dieser Phase der Synthese hängt aber die Kohlenhydratkette schon am Transferrin, die CDT-Formen im Blut von Alkoholikern zeigen aber den Verlust der gesamten Kette, nicht nur den Verlust einer Galactose oder einer Sialinsäure. Das spricht dafür, dass sich der Alkohol-Effekt schon vorher auswirken dürfte, bevor die Kohlenhydratkette ans Eiweiß gehängt wird.
Die nach Alkoholwirkung ebenfalls vermindert gefundene Mannosyltransferase, die dafür sorgt, dass Mannosemoleküle an die Kette angehängt werden, könnte da mehr Einfluss haben (siehe auch Abbildungsreiche 1-18 oben). Das passiert ja vor dem Anhängen der Zuckerkette an das Eiweiß. Ihre Unterfunktion könnte CDT erzeugen.
(Welti M.&Hülsmeier A.J., Journal of Cellular Biochemistry, 2014; Cottalasso D., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 1998; Binkhorst M., Journal of Inherited Metabolic Diseases, 2012; Waszkiewicz N., Folia Histochemica et Cytobiologica, 2012; Sillanaukee P., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2001; Flahaut C., Glycobiology, 2003; Gong M., Metabolism, 2007; Welti M., Glycoconjugate Journal, 2013; Grabinska K.A., The Journal of Biological Chemistry, 2016; Denecke J., Biochimica et Biophysica Acta, 2009; Cantagrel V., Journal of Inherited Metabolic Diseases, 2011)

Noch ein paar Details für Querleser:
1. Die angeborenen Erkrankungen der Glykosylierung (CDG, Congenital Disorders of Glycosylation) werden in CDG Typ I und CDG Typ II eingeteilt. Grob kann man sagen, bei Typ I liegen die Probleme in dem oben unter "Glykosylierung Teil 1" beschriebenen Ablauf, bei Typ II in dem unter "Glykosylierung Teil 2" dargestellten Prozess.
2. Bei den Glykosylierungen wird die O-Glykosylierung und die N-Glykosylierung unterschieden. In den obigen Abbildungen ist die N-Glykosylierung dargestellt, bei der die Kohlenhydratkette über den Stickstoff (=N) der Aminosäure Asparagin an das Protein angehängt wird.
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Wie viel Alkoholkonsum führt zu Erhöhungen des CDT?

Man muss größere Mengen Alkohol über einen längeren Zeitraum zu sich nehmen, damit das CDT über den Referenzbereich (oder gewählten Grenzwert) steigt. Die Angaben schwanken von täglich 40-50g Alkohol über 1-2 Wochen bis zu 60-80g Alkohol über 2 Wochen. Letzteres wären also ca. 1/2 bis ein 3/4 Liter Wein pro Tag.
CDT ist daher kein Marker des mäßigen Alkoholkonsums, sondern ein Marker für den höheren Alkoholkonsum und den schweren Alkoholismus.

Wie hoch können CDT-Werte bei Alkoholismus werden?

Etwa 9 von 10 Werten liegen unter 10%, etwa jeder zehnte zwischen 10% und 20%, nur Ausnahmefälle darüber.
Das hat sich Torsten Arndt 2008 in Deutschland näher angesehen (siehe Abbildung unten). Die CDT-Werte wurden mittels HPLC-Methode gemessen, der Grenzwert lag bei 1.75% (ab 1.8% galt der Wert als abnorm hoch).  Nur 1.7% der Proben lagen über 20%, es gab aber sogar 2  Ausreißer (nicht eingezeichnet), die bei 34 bzw. 37% lagen.
  
Verteilung abnormer CDT-Werte nach Torsten Arndt, 2008 Verteilung abnormer CDT-Werte (gemessen mit HPCL)
Alkoholismus verursachte nur selten (in 1.7% der Fälle) CDT-Werte über 20%, es wurden aber sogar 2 Ergebnisse zwischen 30 und 40% beobachtet (nicht eingezeichnet). Bei allen Personen über 20% wurde die Annahme eines hohen Alkoholkonsums durch Befragung des behandelnden Arztes abgesichert. Es ist daher nicht anzunehmen, dass erbliche Defekte die Ursache der hohen Werte waren, sondern tatsächlich der Alkoholismus.

Wie verlässlich zeigen CDT-Werte übermäßigen Alkoholkonsum an?

Nicht sehr verlässlich, ev. nur 50% Erkennungsquote. Liegt aber manchmal auch an den Studien.
Wie oben gesagt, den moderaten Alkoholkonsum kann man mit CDT sicher nicht erkennen. Auch kann man den Antialkoholiker nicht vom moderaten Alkoholkonsumenten unterscheiden. CDT ist ein Marker für den schweren Alkoholismus. Viele Studien behaupten aber, dass man mit CDT selbst den schweren Alkoholismus nur schlecht erkennt, anders ausgedrückt die Sensitivität des CDT-Tests schlecht ist (es gibt Studien, die die Sensitivität des CDT nur bei ca. 50% beschreiben. D.h. nur jeder 2. Fall von schwerem Alkoholismus wird erkannt). Daher sehen manche CDT nicht einmal zur Erkennung des Alkoholismus als geeignet an sondern eher nur zur Kontrolle der Abstinenz bzw. Erkennung einer Verschlimmerung des Trinkverhaltens.
Wenn man diese Studien genauer betrachtet, muss man aber sagen, dass manche dem CDT vielleicht Unrecht tun. Manche setzen das Limit für schweren Alkoholismus recht tief an. Z.B. hat eine finnische Studie die schweren Trinker als solche mit einem Konsum von mehr als 30g Alkohol pro Tag definiert (Turpeinen U., Clinical Chemistry, 2001). Das heißt, ab knapp über 1/4 Liter Wein pro Tag wurde man als schwerer Trinker eingestuft. Natürlich hatten unter diesen nicht alle ein erhöhtes CDT.
Eine Schweizer Studie wiederum definierte einen schweren Trinker mit mehr als 36g Alkohol/Tag (auch eher streng) ODER im letzten Monat mindestens 3 mal betrunken (Daeppen J.B., Clinical Chemistry, 2005). Das letztere Kriterium ist für CDT unpassend. Einzelne Exzesse erhöhen das CDT kaum, weil ja zwischen den Exzessen wieder normales Transferrin produziert wird. Daraus erklärt sich ein weiterer Unsicherheitsfaktor in vielen CDT-Studien: die Alkoholmenge wird pro Woche oder sogar pro Monat angegeben, aber es ist nicht sicher, ob es ein gleichmäßiger Konsum war oder nicht.
Darüber hinaus setzen nicht wenige Studien die Kriterien für hohen Alkoholkonsum für Männer und Frauen zu unterschiedlich an: eine Studie z.B. sieht die Hochrisikogruppe bei Männern ab 80g Alkohol/Tag, bei Frauen ab 40g/Tag. Diese Studie fand die Sensitivität bei Männern bei 60%, bei Frauen wenig überraschend nur bei 29% (Conigrave K.M., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2002).
Einen anderen, gravierenden Nachteil haben praktisch alle CDT-Studien: die Angabe zu den Trinkmengen basieren auf Angaben der Studienteilnehmer. Manchmal nur im Telefoninterview erhoben. Die Verlässlichkeit der Angaben zu den Alkoholmengen ist daher gering.
F. Schellenberg zeigte in einer Studie (Alcohol&Alcoholism, 2005) einen Zusammenhang zwischen Alkoholmenge und CDT, der vermuten lässt, dass man regelmäßigen, schweren Alkoholkonsum durch die Messung von CDT verlässlich erkennen können sollte:
 
CDT in Abhängigkeit von der Trinkmenge Je mehr Alkohol desto mehr CDT
Die 183 Personen (40 Frauen) wurden nach Alkoholkonsum pro Tag (in den letzten 4 Wochen) in Gruppen eingeteilt. Die vertikalen schwarzen Linien beschreiben den Bereich, in dem statistisch 95% aller Personen lagen. Wie man sieht, waren bei bis zu 39g/Tag noch die meisten Personen unter der Entscheidungsgrenze. Bei 60-69g/Tag lagen praktisch alle über der Grenze. (Schellenberg F., Alcohol&Alcoholism, 2005). Man könnte also meinen, dass man schweren Alkoholismus mit CDT sicher erkennt. Nicht alle Studien haben das so bestätigt, was aber vielleicht teilweise auch an Schwächen dieser Studien lag (siehe obiger Absatz).
Die 1/8 Liter Gläser symbolisieren die Trinkmenge Wein.

 
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Wie wirkt sich ein einmaliger Alkoholexzess auf das CDT aus?

Sehr gering. Eine einmalige Alkoholisierung, die ein paar Stunden oder einen halben Tag dauert,  kann das CDT nur minimal steigern, wie stark sie auch sein mag. Über die Referenzbereichsgrenze wird man da nicht kommen.

Wie lange bleibt CDT erhöht?

Eine Normalisierung des CDT erfolgt meist nach ca. 2-4 wöchiger Abstinenz. Das ist natürlich davon abhängig, wie hoch der Wert war.
Genauer untersucht hat das R.F. Anton, 2002 (Alcoholism: Clinical and Experimental Research): Er beschreibt bei Männern einen Abfall um 29% nach 2 Wochen, um 44% nach 4 Wochen Abstinenz. Nehmen wir eine Ausgangswert CDT von 4% an, wären das nach 2 Wochen 2.8% und nach 4 Wochen 2.2%. Bei Frauen beobachtete er ein viel langsameres Absinken des CDT: nur um 8% nach 2 Wochen und um 17% nach 4 Wochen, allerdings bei wesentlich niedrigeren Ausgangswerten als bei Männern. Nehmen wir einen Ausgangswert CDT von 3% an, dann wären das bei Frauen nach 2 Wochen 2.7% und nach 4 Wochen immer noch 2.5%.
In einer neueren US-Studie beschreibt G. Gough relativ langsame Abbauraten des CDT: im Mittel etwa 0.1 CDT% pro Woche. In der Studiengruppe waren 25 Männer und 20 Frauen. Einzelne Patienten, und zwar Patienten mit höheren CDT-Ausgangswerten, zeigten aber auch höhere Abbauraten (bis zu fast 0.2 CDT% pro Woche, siehe untenstehende Abbildung).
 
CDT-Verlauf nach Abstinenz nach Gina Gough, 2015 CDT-Verlauf bei Abstinenz
In der Studie wurden 45 Alkoholiker während einer 12-wöchigen Abstinenz beobachtet. Im Mittel sanken die CDT-Werte nur um 0.1 CDT% pro Woche. 20 Patienten waren Frauen und viele Ausgangswerte waren sehr niedrig (auch unter dem Referenzbereich von 2.5%). Patienten mit höheren Ausgangswerten zeigten auch höhere Abbauraten bis zu fast 0.2% pro Woche. Angeblich wurde die Abstinenz gründlich überprüft (G. Gough, Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2015).


Beobachten des Entzugs und Erkennung des Rückfalls mit CDT


Rückfälle aus der Abstinenz
Um Ruckfälle aus der Abstinenz zu erkennen, wurde eine Steigerung des CDT um 30% als Entscheidungsgrenze vorgeschlagen: Bei einem Abstinenzwert von z.B. 2% zeigt dann ein Anstieg auf über 2.6% den Rückfall an. Das ist natürlich eine willkürliche und keineswegs perfekte Grenze (man erfasste damit nur 6 von 10 Rückfällen bei Männern, bei Frauen nur ca. 4 von 10) aber sie hat sich im klinischen Gebrauch als nützlich erwiesen (Anton R.F., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2002)

Anzeichen für erfolgreiche Abstinenz
Als Anzeichen für Abstinenz wurde das Sinken des CDT-Wertes unter Alkoholkonsum um 30% nach 4-8 Wochen vorgeschlagen: War der CDT-Wert unter Alkoholkonsum 4%, würde demnach ein Absinken auf unter 2.8% die Abstinenz anzeigen (Anton R.F., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 1996). Mehr als eine grobe Faustregel ist das auch nicht.
 

Bedeuten erhöhte Werte immer übermäßiger Alkoholkonsum?

Nein, nicht unbedingt. Aber die Treffsicherheit (genauer die Spezifität) von CDT zur Erkennung eines Alkoholismus ist sehr hoch und wird für manche Methoden und gewählte Grenzwerte bei fast 100% angegeben.

Es gibt aber sehr selten auch Fälle, in denen das CDT gewissermaßen falsch hoch ist, also ein hoher (ev. sogar ein sehr hoher) Wert auftritt, der keinen Alkoholismus zur Ursache hat.

Ursachen für ein erhöhtes CDT ohne erhöhten Alkoholkonsum sind:

Bei Neugeborenen bzw. Kleinkindern und nur sehr selten bei Erwachsenen:

Bei Neugeborenen: 

Lebererkrankungen

Leberkrankungen können das CDT unabhängig vom Alkoholkonsum erhöhen. Neuere Studien zeigen aber, dass dies viel seltener passiert als früher angenommen und eher nur bei schweren Leberschäden.
Immer wieder wurde berichtet, dass Lebererkrankungen das CDT unabhängig vom Alkoholkonsum erhöhen können. Einige dieser früheren Ergebnisse dürften aber auf Problemen bei der CDT-Analyse beruht haben. Bei anderen Studien wieder wurde ein sehr niedriger Grenzwert des CDT angesetzt (z.B. 1.74% bei Verwendung des N-Latex-Tests von Siemens, bei dem eigentlich ca. 2.5% als Grenze vorgeschlagen ist)(Yamada M., Alcoholism&Drug Dependence, 2013). Natürlich fand diese japanische Studie dann bei ca. 25% aller Fälle von nicht nicht-alkoholischer Leberzirrhose und Leberzellkarzinom das CDT "erhöht". Über 2,5% CDT waren aber nur Einzelfälle.
L. Chrostek fand in Europa mit dem üblichen Grenzwert von 2,47% (N-Latex-Test) zwar auch erhöhte Werte bei Lebererkrankungen ohne Alkoholismus, aber viel seltener: nur ca. 11% aller Fälle von Zirrhose und Leberzellkarzinom, nur 6% aller Fälle von chronischer Hepatitis C und kein Fall von chronischer Hepatitis B oder Primär biliärer Cirrhose (eine Autoimmunerkrankung der Leber) lag über 2,47% CDT. Lediglich bei der seltenen Autoimmunhepatitis (eine andere Autoimmunerkrankung der Leber) waren ca. 29% aller Patienten über dieser Schwelle (Chrostek L, Alcohol and Alcoholism, 2012).
J. Bergström fand selbst bei Leberkrankungen im Endstadium nur bei 6 von 50 Fällen ein meist mäßig erhöhtes CDT (5 zwischen 1.9 und 2.6%, einer bei 5.1%; Methode: HPCL; Grenzwert 1,7%), wobei ein nicht zugegebener Alkoholkonsum nie ganz ausgeschlossen werden kann (Clinica Chimica Acta, 2008).

Ohne Sie vollends verwirren zu wollen: es gibt auch Hinweise, dass eine schwere Leberzirrhose auch falsch negative CDT-Werte verursachen kann: Bei einer Studie mit schweren Alkoholikern fand man trotz hohen Alkoholkonsums viele mit normalem CDT. Warum? Nicht völlig klar, aber bei der Gruppe der falsch Negativen fanden sich auffallend viele mit Fettleibigkeit und auch überzufällig viele mit Leberzirrhose (K.J. Fagan, BMC Gastroenterology, 2014).

Fasst man dies zusammen: Lebererkrankungen können bei Abstinenten sehr selten falsch positive (falsch hohe) CDT Werte zeigen, die Zirrhose bei Trinkern offenbar aber auch falsch negative (=falsch niedrige). 

Schwangerschaft

Im Laufe der Schwangerschaft nimmt der CDT-Anteil zu. kann auch knapp über dem Grenzbereich liegen und könnte somit fälschlicherweise einen vermehrten Alkoholkonsum vermuten lassen.
In einer Studie mit 24 Schwangeren beobachtete man CDT-Anstiege um ca. 50%. 9 Schwangere lagen - meist gegen Ende der Schwangerschaft - über dem Grenzwert von 1.7% (aber unter 2.0%). Nach 8 Wochen waren die CDT-Werte wieder wie zu Beginn der Schwangerschaft (Kenan N., Clinica Chimica Acta, 2011).

Eisenmangel?

Wissenschaftlich gibt es keinen gesicherten Zusammenhang zwischen Eisenmangel und erhöhten CDT-Spiegeln (%CDT). M.F. Fleming drückte es aber sehr gut aus: man sollte dennoch erhöhte CDT-Werte bei Eisenmangel (bes. bei Frauen) mit Vorsicht interpretieren (Fleming, M.F., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2004).
Unterschiedliche Studien über CDT bei Eisenmangel zeigten unterschiedliche Ergebnisse. Manche sahen dabei gering erhöhte CDT%-Werte (ohne Zusammenhang mit Alkohol), andere nicht. Eine der neueren Studien fand zwar einen etwas höheren CDT-Wert bei einer weiblichen Studiengruppe mit niedrigen Eisenspiegeln (2.26% gegenüber 2.05% CDT bei Gesunden; Grenzwert 2.6%), der Unterschied war aber statistisch nicht signifikant, also wissenschaftlich gesehen bestand kein Unterschied (Cylwik B., Clinical Laboratory Hematology, 2005).
 

Sepsis (Blutvergiftung)

Bei Patienten mit Sepsis wurden teilweise sehr hohe CDT-Werte bestimmt (bis über 30%; Methode: Kapillarzonen-Elektrophorese; Piagnerelli M., Shock, 2005).
Dabei dürfte es sich aber um keine Verluste der Zuckerketten handeln sondern nur um Verluste der Sialinsäure-Gruppen am Ende der Zuckerketten. Bakterien produzieren oft ein Enzym namens Neuraminidase, das Sialinsäure von den Zuckerketten abspaltet. Und wenn die Sialinsäure fehlt, dann sieht es in der Kapillarzonen-Elektrophorese oder auch in der HPLC ähnlich aus, wie wenn durch Alkoholwirkung die ganze Zuckerkette fehlt. Ähnlich aber doch unterscheidbar von der Alkoholwirkung.
Hätte man bei der Studie den N-Latex CDT-Test für die CDT-Messung verwendet, hätte man vielleicht normale oder zumindest viel niedrigere Werte gemessen, weil es wahrscheinlich ist, das der N-Latex CDT-Test auch bei fehlenden Sialinsäure-Gruppen korrekte CDT-Werte produziert.

Anorexia nervosa / Magersucht? (nur bei Fehlmessung mit alten Messmethoden!)

Ältere Arbeiten beschreiben erhöhte CDT-Werte bei Magersucht. Das lag aber daran, dass diese Methoden auch das Trisialo-Transferrin mitgemessen haben, das bei Magersucht tatsächlich erhöht ist.  Das sollte man aber gar nicht mitmessen, denn es ist kein CDT und wird auch nicht durch Alkohol erhöht. Neuere Methoden wie der N-Latex CDT-Test messen Trisialo-Transferrin nicht mit.  Auftrennungsverfahren wie die HPLC oder die Kapillarzonenelektrophorese liefern ebenfalls korrekte CDT-Werte. Diese sind bei Anorexie nicht erhöht (Arndt T., Clinica Chimica Acta, 2007).
Warum ist die Anorexie dann überhaupt noch hier angeführt: Einmal weil es auch in neueren Publikationen noch immer als Krankheit mit CDT-Erhöhung erwähnt wird, obwohl das so nicht stimmt, und zweitens, weil auch diese "Fehlbestimmung" einen Sinn haben könnte: die Bestimmung des Trisialo-Transferrins könnte den Schweregrad eine Anorexia nervosa bestimmen helfen (Reif A., Psychiatry Research, 2005).

Zöliakie (Glutenunverträglichkeit)?? (wahrscheinlich nur Irrtum bzw. Fehlmessung mit alter Messmethode)

Eine Arbeit beschrieb erhöhte CDT-Werte bei Zöliakie. Und zwar soll ein Zusammenhang zwischen den bei Zöliakie oft erhöhten Transglutaminase-Antikörpern und dem CDT bestehen (Tamaro G., Biomed. Sci. Instrum., 2008). Wir können dem keine Studie entgegenstellen, aber wir fanden bei 5 Personen (2 Kinder, 3 Erwachsene) mit sehr stark erhöhten Transglutaminase-Antikörpern völlig normale CDT-Werte zwischen 1.3 und 1.5% mit dem Siemens Latex-CDT-Test (Markus Schimanko, persönliche Mitteilung).

Lungenerkrankungen (eher unwahrscheinlich)

Es finden sich keine überzeugenden Daten für eine Erhöhung von CDT bei Lungenerkrankungen. 
Es gibt zwar zwei skandinavische Arbeiten, die erhöhte Werte bei Zystischer Fibrose (Erbkrankheit) und bei COPD (Husten, Auswurf, Atemnot bei Belastung) beschreiben. Beide Studien haben geringe Fallzahlen und nur ein minimal erhöhtes CDT gegenüber Gesunden (unter den für Alkoholismus beschriebenen Werten). Auch könnte die COPD Studie durch nicht zugegebenen Alkoholismus der Patienten verfälscht sein (Larsson A., Upsala Journal of Medical Sciences, 1998; Nihlen U., Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation, 2001).

Genetische Varianten und Mutationen des Transferrins erschweren die CDT-Analyse

Wir haben zwar alle ein ähnliches Transferrin, aber nicht das gleiche. Mit speziellen Verfahren kann man verschiedene Varianten unterscheiden: Die häufigste Transferrinform hat man C genannt, sie fand man in einer Studie bei allen der über 1000 Getesteten in Süddeutschland. Zusätzlich zum C fanden sich die Varianten B und D bei 1.24% bzw. 0,27% der Getesteten (Weidinger S., Human Genetics, 1984). Diese Menschen haben ein normales Transferrin C und ein BC-Transferrin oder ein CD-Transferrin. Diese zusätzlichen Transferrine sieht man auch in der HPLC- oder Kapillarelektrophoresekurve.
Mit diesen Varianten, die man schon lange kennt, kommen die meisten Tests zurecht: Auf moderne Immunoassays (z.B. den N-Latex CDT-Test) sollen die üblichen Varianten des Transferrins kaum Einfluss haben (Delanghe J.R., Clinical Chemistry, 2007). Bei HPLC- oder Kapillarzonenelektrophorese(CZE)-Methoden hat man wiederum die Möglichkeit, Störungen, die aufgrund der "üblichen" Transferrinvarianten (also B und D) entstehen, zu erkennen und kann sie sogar teilweise rechnerisch ausgleichen. D.h., bei sorgfältiger Durchsicht der bei der HPLC und CZE erhaltenen "Kurven", wird man korrekte Resultate erhalten oder zumindest erkennen, falls keine gültigen Resultate möglich sind. Wobei die HPLC der CZE etwas überlegen ist (Helander A., Clinical Chemistry, 2001; Kenan N., Clinica Chimica Acta, 2010).
Man findet aber bei einzelnen Menschen immer wieder neue Transferrinvarianten bzw. Mutationen, bei denen eine einzelne Aminosäure des Transferrins durch eine andere ersetzt ist. Und da hängt es davon ab, welche Aminosäure ausgetauscht wurde, ob ein Testresultat verfälscht wird und welcher Test verfälscht wird.
So können Mutationen, bei denen sich als Folge nur die elektrische Ladung des Transferrins ändert, nur die CDT-Messung mit HPLC und Kapillarzonenelektrophorese stören ohne die immunologische CDT-Messung zu verfälschen. So einen Fall beschrieb H.K. de Wolf 2011: die HPLC- und die Kapillarzonenelektrophorese waren nicht auswertbar, der (immunologische) N Latex CDT-Test lieferte aber korrekte Resultate (Clinica Chimica Acta).
Hingegen verursachen Transferrin-Mutationen, die das Anhängen der Kohlenhydratkette behindern, Probleme für alle Methoden. Denn da entsteht ja wirklich Transferrin, dem Kohlenhydratketten fehlen, also CDT. Aber nicht wegen Alkoholwirkung. Beschrieben wurde ein Mann, der ein CDT von 20% zeigte und ein anderer, bei dem sogar ein CDT von 47% gefunden wurde. Bei beiden fand man Mutationen des Transferrins, die die Ankoppelungsstelle der Kohlenhydratketten betrafen (Grahn A., Clinical Biochemistry, 2016; Zühlsdorf A., Alcohol and Alcoholism, 2016).

Angeborene Störungen der Kohlenhydratkettenbildung (Congenital Disorders of Glycosylation, CDG) können das CDT erhöhen

Bei diesen - sehr seltenen - Störungen fehlen entweder Kohlenhydratketten am Transferrin (CDG Typ 1) oder der Aufbau der Kohlenhydratketten ist falsch (CDG Typ 2; noch seltener). Auch bei diesen Erkrankungen kann es zu sehr hohen CDT-Werten kommen, ohne dass eine Alkoholwirkung vorliegt.
Bei Typ 1 fand man vor allem das Disialo-Transferrin (19-42%) und in den meisten Fällen auch das Asialo-Transferrin (3.4-26%) stark erhöht, bei Typ 2 das Trisialo-Transferrin (7-32%) und das Monosialo-Transferrin (6-15%) und, geringer als beim Typ 1, auch das Disialo-Transferrin (1,6-9,5%)(Helander A., Clinical Chemistry, 2004). Typ 1 imitiert also das Muster, das man bei Alkoholismus findet, das Muster von Typ 2 hingegen kann man bei Bestimmung von CDT mittels HPLC- oder CZE vom Alkoholismus unterscheiden. Bestimmt man CDT mit dem N-Latex CDT-Test, wird dieser bei Typ 1 erhöhte Resultate liefern (da fehlen ja wirklich die Kohlenhydratketten), während er bei Typ 2 meist normale CDT-Ergebnisse liefern dürfte (da hängen die Ketten ja am Transferrin, sie sind nur falsch aufgebaut, es fehlen z.B. Sialinsäuregruppen).

CDGs können auch ohne Symptome verlaufen
Die klassischen CDGs sind Erkrankungen des Kleinkindes mit schweren geistigen und motorischen Entwicklungsdefiziten. Bei diesen Patienten wir es selten Zweifel geben, wie ein hohes CDT zu deuten ist. Aber aus einer Beschreibung von A. Helander lernte man 2014, dass es offenbar auch ganz leichte Verläufe dieser angeborenen Störungen gibt: bei einer Betriebsuntersuchung fiel eine 32-jährige Frau mit einem CDT von 20% auf. Es gab aber keinerlei Hinweise auf Alkoholismus. Durch Spezialuntersuchungen fand man eine angeborene Störung der Kohlenhydratkettenbildung (genauer eine CDG vom Typ 1b = Mannose-Phospho-Isomerase-CDG; das ist das Enzym, das durch eine Mutation geschädigt ist). Auch eines ihrer 3 Geschwister hatte ein CDT von 13%, ihre Eltern zeigten ein normales CDT, waren aber beide heterozygote (=mischerbige) Überträger des defekten Gens (A. Helander, Clinica Chimica Acta, 2014).  Man muss also auch bei Erwachsenen mit unglaubwürdig hohen CDT-Werten an einen angeborenen Glykosylierungsdefekt denken, auch wenn sie keinerlei Symptome in diese Richtung zeigen.

Und die heterozygoten (mischerbigen) Träger eines defekten Gens?
In dem oben beschriebenen Fall hatten die heterozygoten Eltern weder Symptome noch ein erhöhtes CDT. Es ist aber wahrscheinlich, dass heterozygote Überträger mancher CDG-Mutationen sehr wohl ein erhöhtes CDT ohne Symptome haben können. A. Helander fand bei 4 von 6 gesunden Eltern von Patienten mit CDG ein erhöhtes CDT (2.7% bis 4,9%, gesamt-CDT gemessen mit HPLC; Clinical Chemistry, 2000). In einer, allerdings älteren Studie wurde geschätzt, dass jeder 4 gesunde Träger eines defekten CDG(Typ 1a)-Gens ein erhöhtes CDT hat (Stibler H., Acta Paediatrica Scandinavica, 1991). Für Schweden wäre das dann eine von 500 Personen (Helander A., Clinical Chemistry, 2000; Bjursell C., Human Mutations, 2000).



Einschub: Wie kann man erkennen, dass ein erhöhter CDT-Wert durch eine genetische Variante oder eine Mutation und nicht durch Alkohol verursacht ist?
Es gibt verschiedene Spezialuntersuchungen, mit denen man einem solchen "falsch" hohen CDT auf die Spur kommen kann: als relativ einfaches Verfahren könnte die Isoelektrische Fokussierung helfen (kann die einzelnen CDT-Varianten feiner auftrennen). Hilft auch das nicht, kann der fragliche Wert mittels Massenspektrometrie, die Messung von speziellen Enzymen in Zellen oder die Gensequenzierung abgeklärt werden. Das sind aber alles Untersuchungen, die Speziallabors vorbehalten sind.

Es gibt auch einfachere Möglichkeiten, Hinweise auf ein nicht durch Alkoholismus verursachtes hohes CDT zu erhalten:
  • Nochmalige Analyse mit einer anderen Methode: Ein durch Alkoholwirkung erhöhtes CDT wird bei allen Methoden erhöht sein. Ein falsches ist vielleicht mit der HPLC gemessen hoch, mit dem N-Latex-Test normal. Oder umgekehrt.
  • Ist die Höhe des Wertes plausibel? Werte über 30% sind nur extrem selten durch Alkohol verursacht, auch Werte über 20% nur selten.
  • Wenn man das CDT mit HPLC oder Kapillarelektrophorese analysiert hat, kann man das Muster der erhöhten CDT-Varianten beurteilen: Wie haben sich die einzelnen CDT-Varianten verteilt? Beim ausgeprägten Alkoholismus mit stark erhöhtem CDT ist neben dem Disialo-Transferrin meist auch das Asialo-Transferrin erhöht. Wenn das nicht der Fall ist, könnte das hohe CDT eine andere Ursache haben.
  • Wie sieht es mit den anderen Alkoholmarkern im Blutbefund aus: ist die Gamma-GT normal, das MCV normal? Wäre bei sehr hohen, alkoholverursachten CDT-Werten unwahrscheinlich.
  • Messung anderer, relativ einfacher Alkoholismusmarker: z.B. Ethylglucuronid, Phosphatidylethanol

Erbliche Fructoseintoleranz erhöht das CDT

Solange diese Erkrankung des Neugeborenen unbehandelt ist, kommen CDT Werte bis über 40% vor. Nach Fructose-freier Diät gehen die Werte deutlich zurück - aber nicht immer auf Normalwerte.
Die hereditäre (erbliche) Fructoseintoleranz ist eine Störung in der Verstoffwechslung von Fruchtzucker, ca. bei 1 von 20000 Geburten (nicht zu verwechseln mit der viel häufigeren "Darm-Fructoseintoleranz"). Nach dem Abstillen (Fructose steckt im ganz normalen Zucker, nicht aber im Milchzucker) kommt es beim Kind durch die Fructoseaufnahme zu Erbrechen, Bauchschmerzen, Wachstumsstörungen, Antriebsstörungen bis zur Lethargie oder Krampfanfällen, Koma (es kommt zu lebensgefährlichen Unterzuckerungen), wenn größere Mengen Fructose aufgenommen werden. Das CDT-Muster ähnelt übrigens dem bei Alkoholismus und CDG Typ 1 (Disialo-Transferrin und Asialo-Transferrin erhöht), wodurch man weniger typische Fälle von Fructoseintoleranz auch mit CDG Typ 1 verwechseln könnte (Adamowicz M., European Journal of Pediatrics, 1996; Pronicka E., Pediatric Research, 2007; Adamowicz M., Journal of Inherited Metabolic Diseases, 2007).

(Erbliche) Galactosämie erhöht das CDT

Bei dieser Erkrankung des Neugeborenen kommen sogar CDT-Werte an die 60% vor. Ähnlich wie bei der Fructoseintoleranz sinken die Werte nach galactosefreier/-armer Diät deutlich - aber ebenfalls nicht auf Normalwerte (Pronicka E., Pediatric Research, 2007).
Diese Erkrankung, bei der man den Zucker Galactose nicht verstoffwechseln kann, betrifft ca. 1 von 40000 Neugeborenen. Diese bekommen nach 1-2 Tagen Beschwerden: Trinkschwäche, Erbrechen, starke Gelbsucht. Infektionen können dazu kommen. Galactose kommt vor allem in Milchprodukten vor, als Teil des Michzuckers, der Lactose. Anm.: Ob auch der N-Latex CDT-Test bei dieser Erkrankung erhöhte Werte zeigt, ist unklar. Ich habe keine Daten dazu gefunden, wahrscheinlich nicht. Erhöht ist zwar Disialo- und Asialo-Transferrin (Stibler H., Acta Paediatrica, 1997), aber wahrscheinlich fehlen nicht ganze Ketten sondern nur die Sialinsäure-Gruppen und vielleicht ein paar Zuckermoleküle. Dann wäre der N-Latex-CDT Test wahrscheinlich unbeeinflusst. 

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Haben Alter, Geschlecht, Rauchen oder Fettleibigkeit Einfluss auf die CDT-Ergebnisse?


Kein Einfluss auf die Entscheidungsgrenzen bzw. Referenzbereiche
In einer großen Studie zeigten Bergström und Helander, dass man keine eigenen Entscheidungsgrenzen oder Referenzbereiche für  verschiedene Altersklassen, Geschlecht, Raucher/Nichtraucher oder unterschiedliche Body-Mass-Indizes (Maß für Fettleibigkeit) braucht.
In derselben Studie untersuchten sie auch Gruppen aus Brasilien, Kanada, Australien, Japan und  Europa. Auch für diese verschiedenen Ethnien genügt ein Referenzbereich (Clinica Chimica Acta, 2008).

CDT-Ergebnisse bei Rauchern
Manche Studien fanden CDT-Ergebnisse bei Rauchern tendenziell höher. Das scheint aber weniger am Rauchen zu liegen als an der höheren Alkoholmenge, die Raucher durchschnittlich zu sich nehmen.

CDT bei Fettleibigkeit
Fettleibige Menschen wiederum zeigen bei gleicher Alkoholmenge tendenziell niedrigere CDT-Wert als Normalgewichtige. Ob das nur am größeren Volumen liegt, in dem sich der Alkohol bei Fettleibigen verteilt, ist nicht klar. Man erkennt jedenfalls bei Fettleibigen den Alkoholismus mit dem CDT schlechter.
In einer australischen Studie fand man selbst bei schweren Alkoholikern in 50% falsch negative, d.h. normale CDT (<1,7% bei HPCL-Messung) obwohl diese Gruppe einen hohen Alkoholkonsum aufwies (im Schnitt 124 g/l, Maximum 300 g/Tag! Und auch der war CDT negativ!). Viele der "falsch Negativen" waren stark übergewichtig (Fagan K.J., BMC Gastroentrology, 2014). Wobei auch bei dieser Studie interessant wäre, Genaueres über das Trinkverhalten zu erfahren. Wird in Australien eher kontinuierlich getrunken oder gab es eher einzelne Exzesse? Übertreiben Australier eher bei der Angabe der Trinkmengen?

CDT bei Frauen
Auch bei Frauen soll das CDT den Alkoholismus schlechter anzeigen als bei Männern. Das liegt - wie schon oben einmal erwähnt - bei manchen Studien sicher daran, dass man die "schwere Trinkerin" ab einer viel niedrigeren Trinkmenge definierte als den "schweren Trinker" (z.B. mehr als 80g Alkohol /Tag definierte einen Mann in einer Studie als Hochrisikotrinker, aber bereits mehr als 40g/Tag definierte die Frau als Hochrisikotrinkerin; Conigrave K.M., Alcoholism: Clinical and Experimental Research, 2002).
Legt man idente Alkoholmengen zugrunde, dann war die Sensitivität (Erkennungswahrscheinlichkeit) des CDT für Alkoholismus bei Frauen nur mehr minimal unter der bei Männern (Bergström J.P. und Helander A., Alcohol and Alcoholism, 2008).
Ein Faktor, warum man Alkoholismus bei Frauen etwas schlechter erkennt, könnten unterschiedliche Trinkmuster bei Frauen sein. Es ist ein Unterschied, ob man jeden 3. Tag in kurzer Zeit 180g Alkohol zu sich nimmt, oder jeden Tag 60g. Letzteres wird das CDT stärker erhöhen. Eine weitere Unsicherheit bei den meisten Alkoholismusstudien ist, dass die Alkoholmenge auf Angaben der Personen beruht. Überschätzen Frauen also ihren Alkoholkonsum oder unterschätzen ihn die Männer, würde eine scheinbar geringere Erkennungsrate bei Frauen die Folge sein.

Werte bei Anti-Alkoholikern recht unterschiedlich

Interessante Ergebnisse ermittelte Anders Helander in Schweden bei gesunden Anti-Alkoholikern, bei denen er über 5 Monate jeweils ca. 20 mal Blut abgenommen hat und das CDT bestimmt hat (er hat Disialo-Transferrin gemessen):
  • die CDT-Werte lagen alle im Referenzbereich (das war ja noch zu erwarten)
  • die CDT-Werte waren von Mensch zu Mensch recht unterschiedlich (obwohl ja keiner Alkohol trank)
  • bei jedem Einzelnen waren die CDT-Werte recht konstant

Das CDT Disialotransferrin bei 3 verschiedenen Antialkoholikern CDT bei Anti-Alkoholikern
In der Abbildung die Ergebnisse aus CDT-Messungen die bei 3 Anti-Alkoholikern über einen Zeitraum von 5 Monaten erhoben wurden. Der 3. hatte im Mittel mehr als doppelt so hohe Werte wie der 1. (links). Wobei die Werte aller 3 Anti-Alkoholiker in den 5 Monaten nur wenig schwankten. Der mittlere zeigte noch die höchsten Schwankungen (ca. plus/minus 0.2%).
Die Referenzbereichsgrenze für Disialo-Transferrin liegt übrigens bei 1.70%.
Abbildung modifiziert nach Helander A., Clinica Chimica Acta, 2016.

Diese Ergebnisse lassen interessante Schlussfolgerungen zu:
  • Unterschiedlich hohe CDT-Einzelwerte im Referenzbereich sagen wenig aus
    bei einmaliger CDT-Bestimmung kann man aus einem einzelnen Wert, der innerhalb des Referenzbereichs ("Normalbereichs")  liegt, nicht sicher schließen, wie viel oder wenig Alkohol die Person trinkt. Die Schwankungen von Person zu Person sind dazu zu hoch. Beispiel: trinkt der Antialkoholiker 1 aus der obigen Abbildung ab jetzt 1/8 Liter Wein pro Tag, wird er höchstwahrscheinlich immer noch einen niedrigeren CDT-Wert aufweisen als der Anti-Alkoholiker 3.
  • Veränderungen des CDT innerhalb des Referenzbereichs können hingegen wichtig sein
    Wie man in der obigen Abbildung sieht, sind die CDT-Werte jedes einzelnen ziemlich konstant. D.h., misst man bei jemandem mehrmals und findet einen Anstieg von z.B. 0.6% auf 1.0%, dann deutet das schon auf einen vermehrten Alkoholkonsum hin (vorausgesetzt die Werte wurden mit derselben Methode erhoben und die Methode war ausreichend präzise).

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Empfehlungen der Arbeitsgruppe zur Standardisierung der CDT-Messung

Nach über 10-jährigen Anstrengungen und Untersuchungen wurden Richtlinien zur Standardisierung der CDT-Messung als Alkohol-Marker veröffentlicht (Helander A., Clinica Chimica Acta, 2016).
Die wichtigsten Ergebnisse:
  • Idealerweise sollte zur Alkoholismusdiagnoistik nur Disialo-Transferrin herangezogen werden.
     
  • CDT sollte als Prozentsatz des Gesamttransferrins angegeben werden, d.h. also % Disialo-Transferrin.
    Bei Angabe von Absolutwerten (also z.B. U/ml oder mg/dl,...) wird das CDT-Ergebnis von Veränderungen des Transferrins beeinflusst, das z.B. bei Eisenmangel oder in der Schwangerschaft erhöht ist (produziert die Leber mehr Transferrin, produziert sie auch mehr CDT. Auch wenn man nicht zu viel trinkt). Die Angabe von Prozentwerten ist von Schwankungen des Gesamttransferrins weniger beeinflusst.
     
  • Als Messmethode wird die HPLC mit Messung des (Eisen-gesättigten) Transferrins bei 470nm Wellenlänge empfohlen.
    Die Methode misst alle Transferrinvarianten und erlaubt die visuelle Kontrolle der Analyse um mögliche Einflüsse von Transferrinvarianten oder Glykosylierungsstörungen zu erkennen. Noch ein Detail für Analytiker: empfohlen wird dabei eine Baseline-Integration und keine Tal-zu-Tal-Integration, wie es früher für die kleineren Peaks empfohlen wurde. Das wird bei der manchmal doch instabilen Baseline nicht immer umzusetzen sein.
     
  • Als Entscheidungsgrenze zur Erkennung von übermäßigem Alkoholkonsum wurde 1.70% Disialo-Transferrin vorgeschlagen

Carbohydrate Deficient Transferrin / Protein: Nicht nur Symptom auch Krankheitsursache!

Eiweiße, deren Zuckerketten nicht oder nicht richtig aufgebaut sind, funktionieren auch nicht richtig und verursachen Krankheiten.
In der Diagnostik wird das CDT als Anzeiger für Alkoholmissbrauch verwendet. Eine Erhöhung des CDT ist aber auch ein Zeichen, dass die Eiweißstoffe nicht regelrecht aufgebaut werden. Ein Eiweißstoff, dem eine Kohlenhydratkette fehlt, funktioniert nicht mehr so, wie er sollte. Das betrifft dann natürlich neben dem Transferrin auch viele andere Eiweißstoffe, die z.B. für die Immunabwehr oder für das Nervensystem verantwortlich sind. Nicht regelrecht mit Kohlenhydratketten gebaute Eiweißstoffe sind daher auch sicher Ursache vieler Symptome des Alkoholismus. Aber auch als angeborene Störung kommen nicht regelrecht glykosylierte Eiweiße vor.

Entdeckung der angeborenen Störungen der Verzuckerung von Eiweißen (CDG)
1980 beschrieb J. Jaeken in einem kurzen Kongressbeitrag in wenigen Zeilen erstmals einen Typ erblicher Erkrankungen, der bis heute zu den interessantesten Entwicklungen in der Medizin gehört: die inzwischen Congenital Disorders of Glycosylation (CDG) genannten Erkrankungen (also Störungen des regelrechten Anhängens von Zuckerketten an die Eiweißstoffe). Das sind Erkrankungen, bei denen durch erbliche Defekte einzelne Schritte der Glykosylierung gestört sind. Bis jetzt kennt man über 100 solcher Erkrankungen, man wird sicher noch sehr viele finden. Im Gegensatz zur Alkoholwirkung, bei der man viele Schritte der Glykosylierung gestört vermutet, ist es bei den CDGs meist nur ein ganz bestimmter Schritt. Daher kann man auch ziemlich genau beobachten, wie sich die Störung welchen Schrittes auswirkt, welche Symptome das auslöst. Und bei den CDGs findet man viele Symptome, die man auch bei Alkoholmissbrauch findet: Gerinnungsstörungen, psychomotorische Verlangsamung, epileptische Anfälle, Kardiomyopathie (Herzmuskelschädigung), Kleinhirnschäden, Leberfibrose. Natürlich gibt es einen wesentlichen Unterschied: die erblichen Defekte wirken sich viel stärker aus, da die fehlerhafte Glykosylierung bereits im Mutterleib ein Problem wird. Nur nebenbei, weil es einfach interessant ist: M. Binkhorst publizierte 2012 die Hypothese, dass fehlerhafte Glykosylierung von Eiweißen auch an den schweren Schädigung von Neugeborenen alkoholkranker Mütter schuld sein könnte (Journal of Inheritable Metabolic Diseases). Dass Alkoholismus der Schwangeren schwere Schädigungen des Kindes verursacht, weiß man schon lange. Warum, ist nicht so klar. Mangelnde Glykosylierung der Proteine beim Kind schon im Mutterleib wäre ein möglicher Mechanismus. Viel wurde seit 2012 daran leider nicht geforscht.



 

Die Entdeckung des CDT durch eine schwedische Doktorandin in den 1970ern

Mitte der 1970er beschäftigte sich die Doktorandin Helena Stibler an der Neurologie des Stockholmer Karolinska-Krankenhauses intensiv mit der damals neuen Technik der Isoelektrischen Fokussierung (IEF). Die IEF war eine hervorragende Methode zur Auftrennung von Eiweißstoffen. Die IEF kann Proteine viel schärfer Trennen als andere Methoden: während bei der klassischen Elektrophorese in der Blutflüssigkeit nur ca. 5-7 Proteingruppen unterscheidbar sind, kann man mit der IEF je nach Ausführung 20, 30 oder mehr Gruppen unterscheiden. Helena Stibler begann damit, die Eiweißstoffe der Gehirn-Rückenmarksflüssigkeit (Liquor cerebrospinalis) genauer zu untersuchen. Sie verglich dabei 3 Patientengruppen, die aus verschiedenen Gründen an Zittern litten:  Alkoholiker, Parkinsonkranke und Patienten mit sog. essentiellem Tremor (also Zittern aus unbekannter Ursache).
Und bei den Alkoholikern fielen ihr zusätzliche Eiweißbanden auf, die Gesunde nicht hatten.

Bei Alkoholikern fanden Stibler&Kjellin 1976 zusätzliche Eiweißbanden in der isoelektriwchen Fokussierung. Zusätzliche Eiweißbanden bei Alkoholikern
Stibler&Kjellin verglichen in den 1970ern die Gehirn-Rückenmarks-Flüssigkeit von Gesunden sowie Patienten mit Zittern verschiedener Ursache. Und bei den Alkoholikern fanden sie zusätzliche Eiweißbanden in der sog. Isolektrischen Fokussierung (rote Pfeile) sowie Banden, die beim Gesunden nur ganz schwach, bei den Alkoholikern aber stärker ausgeprägt waren (Bande darüber). Das sprach dafür, dass es beim Alkoholiker Eiweißstoffe gab, die der Gesunde nicht oder kaum hatte. Stibler und Kjellin fanden diese Eiweißstoffe dann auch in der Blutflüssigkeit von Alkoholikern - es waren Transferrine, denen Kohlenhydratketten fehlten - CDT.


Mit Antikörpern gegen Transferrin konnte Stibler recht schnell nachweisen, dass es sich bei den zusätzlichen Banden/Eiweißstoffen um Transferrin handeln musste (Stibler H., Journal of Neurological Sciences, 1977). Aber Transferrin hat ja auch der Gesunde im Blut. Es musste sich also um ein verändertes Transferrin handeln, das die zusätzlichen Banden in der IEF verursachte. Aber was war am Transferrin der Alkoholiker anders? War es eine unterschiedliche Eisenbeladung (Transferrin kann ja 0 bis 2 Eisen-Ionen tragen) oder eine unterschiedliche Aminosäurestruktur (damals schwer festzustellen)? Schon bald kam man auf die eigentlich richtige Spur und hatte die Sialinsäuregruppen im Verdacht. Die könnten ja bei Alkoholikern fehlen. Sialinsäuregruppen kann man mit Neuraminidase abspalten. Also versuchte man diese von normalem Transferrin mit Neuraminidase abzuspalten um zu sehen, ob man so die abnormen Banden künstlich erzeugen könnte. Aus irgendeinem Grund gelangen diese Experimente nicht und man kam eine Zeit von der richtigen Spur leider wieder ab (Stibler H., Acta Medica Scandinavica, 1978).
In der gleichen Studie ist übrigens ein eher waghalsiger Versuch gemacht worden: gesunde Freiwillige - meist sind das Mitarbeiter - nahmen auf einmal 125 Gramm Alkohol zu sich (das ist immerhin z.B. ca. 1 Liter Wein). Für Ungeübte keine geringe Dosis. Abnorme Transferrin-Banden konnte man damit übrigens nicht erzeugen - aber ob deswegen vielleicht die Neuraminidase-Experimente misslungen sind?

Auszug aus Publikation

Später wurden die Neuraminidase-Experimente etwas anders wiederholt und diesmal gelang es: durch Neuraminidasebehandlung konnte man die abnormen Banden, also das abnorme Transferrin erzeugen (Stibler H., Acta Medica Scandinavica, 1979). Was man zu der Zeit noch nicht wusste war, dass durch Alkoholwirkung auf die Leber den abnormen Transferrinen nicht nur die Sialinsäuregruppe fehlt sondern auch die Kohlenhydratkette, an der die Sialinsäure hängt. Das klärte sich erst im Laufe der Zeit (Spik G., FEBS Letters, 1985; Landberg E., Biochemical and Biophysical Research Communications, 1995).

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Das CDT im Vergleich mit einigen anderen Markern des Alkoholkonsums

Prinzipiell gibt es 2 unterschiedliche Alkoholismusmarker: Marker, die die Folgen des Alkoholkonsums nachweisen und Marker, die den Alkohol selbst oder eines seiner Abbauprodukte nachweisen. 

Vorteile der ersten Gruppe (Alkoholismusfolgen): die Alkoholwirkung ist lange nachweisbar, wird durch einzelne Alkoholexzesse aber auch durch kurze Abstinenzphasen nicht so sehr beeinflusst. Nachteile: eine akute Alkoholvergiftung kann man damit nicht beurteilen und es gibt außer dem Alkoholismus auch andere Krankheiten oder Ursachen, die den Messwert verändern können.

Vorteile der zweiten Gruppe (Alkohol/Abbauprodukt-nachweis): die Erhöhung des Wertes liegt ziemlich sicher am Alkoholkonsum und dieser wird mit hoher Empfindlichkeit nachgewiesen. Man kann so auch eine Vergiftungssituation abklären. Nachteile: der Alkohol und seine Abbauprodukte sind nicht sehr lange nachweisbar. Das Ergebnis wird durch einzelne Alkoholexzesse aber auch durch kurze Abstinenzphasen stark beeinflusst.

Parameter Prinzip Sensitivität
(wie sicher
wird Alkoholismus erkannt)
Spezifität
(gibt es viele falsch Positive?)
Wie schnell
erhöht?
Wann wieder
normal?
Gruppe 1: Marker, die Folgen des Alkoholismus sind
CDT ↑ Alk. hat die Bildung
abnormer Proteine
zur Folge
mäßig; 50-90%*; erst bei hohem Konsum
erhöht, aber Änderungen des Trinkverhaltens bilden sich gut ab
sehr gut,
bis zu 100%
nach 1-2 Wochen nach 2-4 Wochen;
bei höheren
Werten auch
länger
Gamma
-GT
Alk.Leberschaden erhöht GGT mäßig; meist bei ca. 50-70%, tlw. auch höher oder niedriger* schlechter;18-95%*
viele Leber-/ Gallenerkr. und Medikam. erhöhen GGT
einige Tage bis Wochen 2-3 Wochen erhöht, hohe Werte  länger (allg.: in 3 Wo um die Hälfte)
MCV Unter Alkoholwirkung
größere rote Blutkörperchen
mäßig; 34-89%*; aber Änderungen des Trinkverhaltens bilden sich gut ab schlechter, 26-95%*; viele andere Erkr. haben hohes MCV, Gesunde selten; ca. 4% aller Menschen
haben erhöhtes MCV, davon 65% wegen Alk.
erst nach Monaten nach 2-4 Monaten
* Sie werden sich vielleicht fragen, wieso diese Zahlen so unterschiedlich sein können, "Spezifität von 26-95%", das hieße ja von katastrophal bis exzellent, was stimmt denn nun? Das sind Ergebnisse verschiedener Studien, mit unterschiedlichen Ansätzen: bei einer fangt die Alkoholikergruppe schon bei 5 Achtel Wein im Tag an, bei der anderen vielleicht erst bei einem Liter. Eine Studie nimmt als Kontrollgruppe Gesunde, die andere nimmt moderate Trinker, die dritte vielleicht Krankenhauspatienten ohne Alkoholmissbrauch. Eine Studie wird auf einer Leberstation, die andere vielleicht auf einer Psychiatrie gemacht - das alles sind völlig unterschiedliche Studienpopulationen. Ebenso wenn eine Studie aus Australien, die andere aus Japan kommt. Man muss also jede Studie für sich betrachten.)
Parameter Prinzip Sensitivität
(wie sicher
wird Alkoholismus erkannt)
Spezifität
(gibt es viele falsch Positive?)
Wie schnell
erhöht?
Wann wieder
normal?
Gruppe 2: Alkohol und seine Abbauprodukte
Alkohol Nach Alkoholkonsum im Blut Einzelbefunde erkennen eher Alkoholisierung als Alkoholismus** nach wenigen Minuten; Maximum nach 1-3h rasch; sinkt ca. 0,1 Promille
pro h
Ethyl-glucuronid (ETG) Alkohol-
abbauprodukt
Einzelbefunde erkennen eher eine Alkoholisierung, auch eine etwas länger zurückliegende. Alkoholismuserkennung ev. durch Haaranalyse. Noch wenige Studien. nach wenigen Minuten; Maximum nach 2-4h 8-12h im Blut, 2-5 Tage im Harn nach-
weisbar
Phosphatidyl-
Ethanol (PEth)
Phospholipid, dass
nur in Gegenwart
von Alkohol
gebildet wird
offenbar >95%*** (noch wenige Studien) 100%*** (noch wenige Studien), Blutproben problematisch: kann im Röhrchen entstehen, wenn Alkohol pos. folgt dem Alk sehr rasch, Maximum nach 2-4h 1-3 Wochen im Blut nach-
weisbar
**Dazu gibt es aber eine Art Faustregel aus den 70ern vom National Council on Alcoholism: Wenn jemand beim Arztbesuch mehr als 1 Promille hat, oder mehr als 1,5 Promille ohne dass man es ihm anmerkt, oder irgendwann über 3 Promille, dann sprechen auch diese Einzelwerte für Alkoholismus (Annals of Internal Medicine,1972; 77:249-58).
***Diese Werte für das PEth klingen natürlich sehr gut, es ist aber ein relativ neuer Parameter, der noch in der "Euphoriephase" ist. Erst wenn eine Untersuchung nicht mehr unter Studienbedingungen von spezialisiertem Personal mit Spezialanalytik an gut definierten Patientengruppen durchgeführt wird, sondern im Laboralltag ankommt, wird man sehen, ob diese Werte in der Routineanwendung erzielt werden können (Es gab auch für CDT Studien, die eine Sensitivität von über 90% beschrieben haben). Aber vielversprechend sind die Ergebnisse für PEth auf jeden Fall.
Hannuksela M.L., Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2007; Niemelä O., Clinica Chimica Acta, 2007; Niemelä O., Enviromental Research and Public Health, 2016; Salaspuro M., Alcohol, 1999.



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REFERENZ-
BEREICHE
("NORMAL-
WERTE"):
Zusammengefasst: die üblichen Grenzwerte zur Erkennung übermäßigen Alkoholkonsums sind 1,7% Disialo-Transferrin für die HPLC, 1,3%-1,8 CDT für die Kapillarelektrophorese und 2,47% CDT für den N-Latex CDT Test (Genaueres weiter unten in diesem Abschnitt).
Anmerkung: Die Angabe des CDT sollte immer in Prozent erfolgen, die früher verwendeten Absolutangaben z.B. in U/l oder mg/l sollten nicht mehr verwendet werden, sie führen zu Fehlbeurteilungen.

Normalerweise ist der Abschnitt Referenzbereiche ein recht einfacher Abschnitt.  Beim CDT ist er einer der schwierigsten. Erstens gibt es unterschiedliche Methoden, die ganz unterschiedliche Werte produzieren, zweitens ist man für die Bildung der Vergleichsgruppen auf die Trinkmengen-Angaben der Personen angewiesen, die nicht immer stimmen werden, und drittens dienen die Grenzwerte auch rechtlich wichtigen Entscheidungen, die jemanden seine wirtschaftliche Existenz kosten können. Da braucht es eine noch höhere Treffsicherheit als bei der der Frage, ob jemand seine Gesundheit durch Alkohol gefährdet:
  • Ein Referenzbereich Gesunder ermittelt sich recht einfach: man nimmt zumindest 110 Gesunde und rechnet mit statistischen Methoden den Bereich aus, in dem 95% aller Gesunden liegen. Beim CDT ist dieser Wert gar nicht so wichtig.
  • Schwieriger und wichtiger ist es, eine Grenze festzulegen, ab der ein gesundheitsschädlicher übermäßiger Alkoholkonsum anzunehmen ist. Da können klinische Studien helfen. Dieser Grenzwert wird höher liegen als der Grenzwert der Gesunden.
    Diese Grenze muss so niedrig gewählt werden, dass man möglichst alle Alkoholismusfälle erkennt, aber auch
    so hoch, dass man nicht Antialkoholiker oder moderate Alkoholkonsumenten als Alkoholiker abstempelt, was eigentlich der schlimmere Irrtum ist.
  • Noch heikler ist es, eine Grenze zu bestimmen, die z.B. entscheidet ob jemandem der Führerschein wieder ausgegeben wird oder nicht. Das sollte eine Grenze sein, bei der es (fast) keine falsch Positiven gibt, bei der man sich also ganz sicher sein kann, dass übermäßiger Alkoholkonsum vorliegt. Da muss man biologische Schwankungen und die Messfehler der Technik unbedingt einbeziehen. Dieser Grenzwert wird daher meist noch höher liegen.

Der Einfluss der Methode

Es sind heute praktisch 3 Methoden zur Bestimmung des CDT im Einsatz: einerseits die immunologische Bestimmung des CDT, die die Summe aus Asialo-, Monosialo- und Disialo-Transferrin bestimmt, ohne zwischen diesen Transferrinvarianten unterscheiden zu können und andererseits diejenigen Verfahren, die die einzelnen Transferrinvarianten auftrennen (die relativ einfache Kapillarelektrophorese und die komplexere aber verlässlichere HPLC). Für die letzteren besteht die Empfehlung, nur das Disialo-Transferrin für den Nachweis des Alkoholismus einzusetzen. Dementsprechend unterschiedlich sind die Ergebnisse und Referenzbereiche bzw. die empfohlenen Entscheidungsgrenzen. Immunologisch bestimmtes CDT wird meist höher liegen als das Disialo-Transferrin alleine. Aber auch verschiedene Varianten der gleichen Methodik (also verschiedene HPLC- bzw. Kapillarelektrophorese-Methoden liefern etwas unterschiedliche Werte).

Unterschiedliche Angaben
Alle diese Faktoren haben natürlich zur Folge, dass man in der Literatur recht unterschiedliche Grenzwerte findet und sich die Empfehlungen für Grenzwerte auch immer wieder verändern.

Immunologische Bestimmung des Gesamt-CDT (N-Latex CDT-Test)

Referenzbereiche ("Normalbereiche"):
1,29% - 2,35%
(561 Gesunde; 2.5 bis 97.5 Perzentile, Methode: Siemens N-Latex-CDT-Test; Delanghe J.R., Clinical Chemistry, 2007)

Grenzwerte zur Erkennung von übermäßigem Alkoholkonsum:
2,47%
(561 Gesunde; 99. Perzentile, Methode: Siemens N-Latex-CDT-Test; Delanghe J.R., Clinical Chemistry, 2007)

Grenzen für die Bestimmung bei damit verbundenen rechtlichen Konsequenzen:
2.6% (Wielders, Holländische Ges.f.Klinische Chemie, 2012, nach Delanghe J.R., Clinical Chemistry, 2007)
Wobei die Methode bei rechtlichen Fragestellung ohnehin nur als Vorscreening (=Vorab-Suche) eingesetzt werden kann.

Kapillarelektrophorese

Referenzbereich ("Normalbereich") Kinder
Transferrin-Form Mittelwert -2s bis +2s
(~Referenzbereich)
CDT (Asialo- +
Monosialo- +
Disialo-Transferrin)
0,6% 0 - 1,2%
Trisialo-Transferrin 2,5% 0 - 5.1%
Tetrasialo-Transferrin 78,5% 70,1 - 86,9%
Pentasialo-
Transferrin
18,5% 9,7 - 27,3%
F. Parente, Clinica Chimica Acta, 2010; 119 Kinder, 0-18 Jahre.
Methode: Capillarys CDT Kit
Erwachsene waren in der Studie fast ident, aber es wurden nur 14 untersucht. Das ergibt keine verlässlichen Werte.

Referenzbereich Erwachsene
Methode: Capillarys 2, Sebia: bis 1.3% CDT
(225 Gesunde; angegebene Trinkmenge bis 39 g/Tag; CDT= Disialo- + Asialo-Transferrin; Schellenberg F., Clinica Chimica Acta, 2010)

Methode CEofix CDT, Beckman-Coulter: bis 1.8% CDT
(100 Gesunde;  angegebene Trinkmenge bis 50 g/Tag, also nicht gerade wenig; CDT= Disialo- + Asialo-Transferrin; Bortolotti F., Clinical Chemistry, 2005)

Unter den verschiedenen Kapillarelektrophoresemethoden liefert die Capillarys-Methode bekanntermaßen etwas niedrigere Werte.

Grenzen für die Bestimmung bei damit verbundenen rechtlichen Konsequenzen:
Werte zwischen 1,3% und 1.6% Disialo-Transferrin sind nicht ausreichend verlässlich, erst Werte über 1.6% sollten als sicheres Zeichen für hohen Alkoholkonsum angesehen werden.
(Methode: Capillarys 2, Sebia; CDT = Disialo- + Asialo-Transferrin; Schellenberg F., Clinica Chimica Acta, 2010)
 

Manche Autoren zweifeln überhaupt an der Eignung der Kapillarelektrophorese bei rechtlich bedeutsamen Fragestellungen. Jedenfalls sei die Grenze von 1.6% zu niedrig und dadurch nicht zuverlässig. Bei CDT-Werten über 2.0% waren die Resultate verlässlicher, d.h. waren auch mit der Referenzmethode HPLC erhöht.
(Methode: Capillarys 2, Sebia; Daves M., Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2011).
 

Für die Wiedererlangung der Lenkerberechtigung schlägt T.Maenhout noch höhere Grenzen vor, nämlich ein CDT von 2.3%. Bis zu dieser Grenze könne jemand als Alkohol-frei oder leichter Konsument eingestuft werden (Methode: Capillarys 2, Sebia; CDT = wahrscheinlich Disialo- + Asialo-Transferrin [in der ganzen Publikation wird dies leider nicht spezifiziert], Alcohol and Alcoholism, 2012).

HPLC

Referenzbereiche ("Normalbereiche")
Transferrin-Form Mittelwert  -2s bis +2s
(~Referenzbereich)
Perzentile 2.5. bis 97.5
Referenzbereich
Monosialo-Transferrin 0,01% 0 - 0,07%
Disialo-Transferrin 1,16% 0,66 - 1,66% 0,67 - 1,67%
Trisialo-Transferrin 4.77% 2,05 - 7,49%
Tetrasialo-Transferrin 80,18% 76,16 - 84,20%
Penta- und Hexasialo-
Transferrin
13,88% 10,50 - 17,26%
A. Helander, Clinical Chemistry, 2003, 132 gesunde Kontrollen.

Grenzwerte zur Erkennung von übermäßigem Alkoholkonsum:
1,7% Disialo-Transferrin (HPLC IFCC-Referenzmethode; Helander A., Clinica Chimica Acta, 2016):

Grenzen für die Bestimmung bei damit verbundenen rechtlichen Konsequenzen:
2,0% Disialo-Transferrin (Wielders, Holländische Ges.f.Klinische Chemie, 2012; nach Helander A., Clinical Chemistry, 2003)

Zweistufentestung

F. Bortolotti hat eine Zweistufen-Testung mit anderen Grenzen vorgeschlagen: Zuerst eine Art Screening(=Such)-Methode, die man mit niedrigeren Grenzwerten beurteilt: 1.2% für die Kapillarelektrophorese und 2,32% für den N-Latex CDT-Test (dabei übersieht man keinen überhöhten Alkoholkonsum, hat aber bis zu 35% falsch Positive!). Alle Positiven müssen dann mittels HPLC abgeklärt werden (Clinica Chimica Acta, 2013).
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ERHÖHUNG DES CDT:

Meist bei Neugeborenen bzw. Kleinkindern  (Erwachsene meist nur (Über)Träger des defekten Gens):

Bei Neugeborenen: 

ERHÖHUNG DES TRISIALO-TRANSFERRINS:
Trisialo-Transferrin gehört zwar nicht zum CDT und hat auch nichts mit Alkoholismus zu tun, da es aber die CDT-Analyse stören kann, sei es hier auch erwähnt:
  • Anorexia nervosa / Magersucht
    Früher glaubte man, dass diese Erkrankung das CDT erhöht, es war aber das Trisialo-Transferrin, das von älteren Analysemethoden fälschlicherweise als CDT mitgemessen wurde.
  • Primär Biliäre Cirrhose
    Auch hier dachte man früher, dass diese Autoimmunerkrankung der Leber das CDT erhöht, es war aber zumindest teilweise das Trisialo-Transferrin, das fälschlicherweise als CDT mitgemessen wurde.
  • Lebercirrhose (oft alkoholische)
    Das Problem dabei ist, dass bei Lebercirrhose das Trisialo-Transferrin bei Analyse mittels HPLC oder Kapillarelektrophorese of schlecht vom Disialo-Transferrin getrennt ist. Und wenn diese beiden Peaks verschwimmen, dann ist eine Quantifizierung schwierig und ungenau. In manchen Fällen kann man Disialo-Transferrin dann gar nicht mehr bestimmen (Arndt T., Clinica Chimica Acta, 2008).

 Meist bei Neugeborenen bzw. Kleinkindern:

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VERMINDERUNG DES CDT:
Für Verminderungen des CDT wurde noch keine diagnostische Bedeutung beschrieben.
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PRÄANALYTIK,
HALTBARKEIT
DER PROBEN
Zusammenfassend: Empfohlenes Probenmaterial Serum,  Tageszeit der Blutabnahme egal, Stabilität des CDT scheint für die tägliche Routineanalytik kein großes Problem zu sein (leichte Anstiege wurden bei Vollblutlagerung beobachtet), mehrmaliges Einfrieren und Auftauen von Serum stört nicht. Genaueres siehe weiter unten.

Zur Auswahl auf den Text klicken Zeitpunkt der Blutabnahme
Zur Auswahl auf den Text klicken Probenmaterial
Zur Auswahl auf den Text klicken Haltbarkeit der Proben
Zur Auswahl auf den Text klicken Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Zeitpunkt der Blutabnahme

Es wurde kein Tagesrhythmus gefunden, der Zeitpunkt der Blutabnahme dürfte daher unkritisch sein.
O. Martensson verglich Blutabnahmen um. ca. 8:30, 12:30, 16:30 und 21:30 und fand keine Unterschiede (Clinical Chemistry, 1998). Auch wenn es nur gesunde Freiwillige waren und die Methode noch der CDTect® RIA oder ein CDTect EIA, spricht jedenfalls nichts für nennenswerte Tagesschwankungen.

Probenmaterial

Für alle Methoden verwendbar und empfohlen sind Serumproben.

HPLC
In der HPLC könnte man, wenn erforderlich, auch Heparinplasmaproben verwenden, eventuell auch EDTA Proben. Bei letzteren ergibt sich in der HPLC aber ein spitzer, störender Peak etwa an der Position des Asialo-Transferrins. Der Peak entsteht auch, wenn man Wasser ins EDTA-Röhrchen gibt und das dann misst. Ist also irgendein Stör-Artefakt des EDTA-Röhrchens. Bei Verwendung von Citratplasma entsteht ein Zusatzpeak der mit dem Tetrasialo-Transferrin-Peak verschmilzt. Ursache unklar, das Citrat+Wasser ergibt keinen Peak. Eine Auswertung ist daher kaum möglich (Helander A., Clinical Chemistry, 2003).

Kapillarzonenelektrophorese
Die Kapillarzonen-Elektrophorese wird durch EDTA beträchtlich gestört (Kenan N., Clinica Chimica Acta, 2016), auch das Fibrinogen kann stören, daher muss Serum verwendet werden.

N-Latex CDT-Test
Der Hersteller empfiehlt nur Serum. 

Haltbarkeit der Proben

Vollblut unzentrifugiert bei Raumtemperatur
Tendenziell zeigte sich schon nach 24h ein geringer Anstieg von 2.3% auf 2.4%, nach 48h auf 2.5%. Nach 6 Tagen stiegen die CDT-Wert  von 2.3% auf  2.6% an.
Untersucht wurden Proben von 38 gesunden Freiwilligen. Man simulierte sogar den Probentransport indem man die Proben eine paar Stunden im Auto spazieren fuhr. Analysiert wurde leider noch mit einer Mikrosäulen-Trennungs-Methode und nachfolgender nephelometrischer Messung (Arndt T., Medical Science Monitor, 2002).

Vollblut zentrifugiert (aber ohne Separation) bei 4°C nach 7 Monaten(!)
Bei der optimistischen Studie erfolgte die Erstbestimmung 1-2 Tage nach der Blutabnahme, dann wurden die zentrifugierten Röhrchen bei 4°C aufgehoben und nach 7 Monaten nochmals zentrifugiert und analysiert. Wenig überraschend kam es nach 7 Monaten zu massiven Abweichungen in beide Richtungen. CDT Angaben in U/l. (Köhler H., International Journal of Legal Medicine, 2000). 

Serum bei Raumtemperatur (22°C/25°C).
Drei Tage Lagerung von Serumproben bei 22° hatten keinen Einfluss auf den CDT%-Wert oder die Verteilung der Transferrinvarianten (Methode: HPLC, hohe und niedrige CDT%-Werte; Helander A., Clinical Chemistry, 2001).

B.M.R. Appenzeller sah bei 25°C die Lagerfähigkeit nur bei ca. 5 Tagen. Interessanterweise fand er bei der 25° Lagerung eine Steigerung des Hexasialo-Transferrin und ein fast gleich bleibendes Penta-sialo-Transferrin bei Abfall aller anderen Transferrinvarianten. Er empfahl Proben zu verwerfen, die zu lange bei 25°C gelagert wurden und bei denen das Hexasialo-Transferrin über dem doppelten Referenzbereich liegt (Methode: Kapillarelektrophorese CEofix; Clinical Chemistry, 2005).

Serum bei Kühlschranktemperatur (2-8°C) und bei –20°C
Die Fa. Siemens empfiehlt für ihren N-Latex CDT-Test eine maximale Lagerung des Serums von 7 Tagen bei 2-8°C bzw. 3 Monaten bei –20°C.

A. Veronesi beschreibt eine tendenzielle Abnahme des CDT nach dem Einfrieren bei –20°C: -4,8% Abnahme nach einem, 7.0% nach zwei und 9,1% nach drei Jahren. Sie empfiehlt ein maximales Einfrieren von 2 Jahren bei –20°C (Methode: Kapillarelektrophorese; Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2016).

B.M.R. Appenzeller sah eine Haltbarkeit von einigen Wochen bei einer Serumlagerung bei 4°C oder –20°C (Methode: Kapillarelektrophorese; Clinical Chemistry, 2005).

Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Scheint dem CDT wenig anzuhaben: Ergebnisse waren nach 10x Auftauen nicht anders als nach 1x Auftauen (O. Martensson, Clinical Chemistry, 1998). Leider noch mit den alten Methoden CDTect® RIA oder CDTect EIA.
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STÖRUNGEN DER ANALYTIK
Möchte man mit dem CDT den Alkoholkonsums erkennen, dann werden oft auch Einflüsse als Störungen betrachtet, die den CDT-Wert erhöhen, ohne dass Alkohol die Ursache ist. Auch wenn die Messung an sich korrekt ist. Diese Situationen sind weiter oben unter "Ursachen für ein erhöhtes CDT ohne erhöhten Alkoholkonsum" beschrieben.

Störungen im engeren analytischen Sinn sind nur solche Faktoren, durch die ein falscher CDT-Wert gemessen wird. Die durch genetische Varianten und Mutationen bedingten Störungen sind auch in einem früheren Abschnitt angeführt.

Hier finden sie Info zu den klassischen Störfaktoren der Laboranalytik.

Störungen der Kapillarelektrophorese

Die typischen Störfaktoren wie ikterische Seren (Bilirubin bis 15 mg/dl bzw. 257 µmol/l) oder lipämische Seren (Triglyzeride bis 825 mg/dl bzw. 9,41 mmol/l, Cholesterin bis 420 mg/dl bzw. 10,87 mmol/l) zeigten auf die Resultate in einer neueren Studie kaum Einfluss (Methode: Helena V8 KE; Marinova M., Clinical Biochemistry, 2014).
Ein Nachteil der Kapillarelektrophorese gegenüber der HPLC ist, dass sie recht unspezifisch Eiweiß misst, nicht nur Transferrin. Proben, die ein abnormes Eiweiß haben oder ein Eiweiß in unüblich hoher Konzentration, können ein verfälschtes CDT-Ergebnis aufweisen.
Hämoglobin ist ein immer wieder genannter Störfaktor für die CDT-Bestimmung mittels Kapillarelektrophorese und es wird abgeraten hämolytische Seren zu analysieren. Die oben bereits erwähnte Studie sieht eine Störung aber erst ab einer Hämoglobinkonzentration von 1,5 g/l, das hieße, dass leicht hämolytische Seren kein Problem sein sollten (Marinova M., Clinical Biochemistry, 2014).
Andere Störsubstanzen sind Fibrinogen (wenn die Probe nicht vollständig geronnen ist oder gar versehentlich Plasma analysiert wird), Komplementfaktoren (C3 oder der C3b-Komplex) oder CRP, wenn diese Proteine, z.B. bei Entzündungen, deutlich vermehrt sind. Oder ein hohes Immunoglobulin, wie es als sog. Paraprotein bei manchen Lymphomen oder beim Multiplen Myelom vorkommt (IgA und IgM stören eher als IgG).
Findet man also einen unüblichen Kurvenverlauf oder eine unerklärliche Disialo-Transferrinerhöhung (besonders wenn Asialo-Transferrin normal ist), muss man die Probe mit einer anderen Methode nachtesten. Manche Interferenzen (z.B.: Paraproteine und andere Antikörper) kann man auch mit speziellen Antikörpern entfernen, andere (z.B. das C3 und den C3b-Komplex) mit Inulin (Beisler A.T., Analytical Biochemistry, 2000). Findet man einen unerklärlichen Peak kann man auch mit Antikörpern gegen Transferrin das Transferrin aus der Probe entfernen. Findet man den unklaren Peak danach noch immer, dann war er jedenfalls kein Transferrin.


Schlechte Trennung des Trisialo-Transferrins
Bei Lebercirrhose, vor allem bei alkoholischer, ist das Trisialo-Transferrin oft erhöht und, was schlimmer ist, es lässt sich nur schlecht vom Disialo-Transferrin trennen. Damit wird eine korrekte Bestimmung des Disialo-Transferrins erschwert bis unmöglich. Dieses Problem betrifft die HPLC und die Kapillarelektrophorese (Arndt T., Clinica Chimica Acta, 2008). Aber ein erfahrener Operator sieht das Problem natürlich sofort an der Kurve.

Bei Verwendung von Plasma kann das Fibrinogen stören. EDTA-Plasma stört zusätzlich die Kurve (Kenan N., Clinica Chimica Acta, 2016).

Störungen des N-Latex CDT-Tests

Delanghe sieht in einer Arbeit Probleme mit manchen stärker lipämischen Seren:  2 von 8 lieferten zu hohe, zwei von 8 lieferten zu niedrige Werte (Delanghe J.R., Clinical Chemistry, 2007). In der Beipackinfo zum Test erfährt man, dass trübe Seren geklärt werden sollten (Zentrifugation für 10 Min bei 15000xG).
Hämolyse soll bis 10 g/l (=1 g/dl) Hämoglobin nichts ausmachen, Bilirubin bis 0,6 g/l (=60 mg/dl =1026 µmol/l), Rheumafaktor bis 3390 U/ml.

Nicht als Störung aber als Einschränkung muss man betrachten, dass Proben mit sehr niedriger Transferrinkonzentration (kleiner 1,2 g/l) keine exakten CDT-Werte zulassen und zur diagnostischen Beurteilung nur eingeschränkt verwertbar sind (Beipacktext N-Latex CDT Siemens). Bei einem Transferrin von z.B. 1 g/l sind 2,5% nur 0,025g/l oder 25 mg/l. Da ist eine exakte nephelometrische Messung nicht mehr leicht.

HPLC

Die HPLC dürfte sehr stabil gegenüber Bilirubin  sein. Auch schwere Lipämie änderte die Werte nur wenig. Hämoglobinzusatz führt zu einer steil ansteigenden Basislinie, was die Quantifizierung der CDT-Peaks ab etwa 2 g/l Hämoglobin unmöglich machen kann (Schellenberg F, Alcohol and Alcoholism, 2008). A.Helander testete das bis zu einem Hämoglobin von 0,7 g/l und sah keine Störungen (Clinical Chemistry, 2003). Leichte Hämolysen sollten also kein Problem sein.

Auch bei HPLC Techniken kann ein zu niedriges Transferrin (um 1 g/l oder darunter) Probleme bereiten. Es kann sein, dass der Disialo-Transferrinpeak nicht auswertbar wird (Schellenberg F, Alcohol and Alcoholism, 2008)

Schlechte Trennung des Trisialo-Transferrins
Bei Lebercirrhose, vor allem bei alkoholischer, ist das Trisialo-Transferrin oft erhöht und, was schlimmer ist, es lässt sich nur schlecht vom Disialo-Transferrin trennen. Damit wird eine korrekte Bestimmung des Disialo-Transferrins erschwert bis unmöglich. Dieses Problem betrifft die HPLC und die Kapillarelektrophorese (Arndt T., Clinica Chimica Acta, 2008). Aber ein erfahrener Operator sieht das Problem natürlich sofort an der Kurve.

Verwendung von EDTA- oder Citrat-Plasma
Verwendung von EDTA-Plasma führt zu einem spitzen, störenden Peak etwa an der Position des Asialo-Transferrins. Bei Verwendung von Citratplasma entsteht ein Zusatzpeak der mit dem Tetrasialo-Transferrin-Peak verschmilzt (Helander A., Clinical Chemistry, 2003).
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LITERATUR-
LISTE

Literaturliste

 

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