Erythropoetin (als Laborwert)

ZUSAMMENFASSUNG

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ALLGEMEINE INFO

	Was ist Erythropoetin?
	Warum misst man Erythropoetin im Blut?
	Wie misst man Erythropoetin im Blut?
	Wie wird die Bildung von Erythropoetin reguliert und wie schnell geht das?
	Wie reguliert Erythropoetin die Blutbildung?
	Abklärung einer Erythrozytose / Polyzythämie
	Erythropoetin bei der Abklärung einer Anämie (Blutarmut)
	Wie wurde Erythropoetin entdeckt?

Was ist Erythropoetin?

Warum misst man Erythropoetin im Blut?

• Abklärung der Ursache einer Polyzythämie (zu viele rote Blutkörperchen im Blut)
• Abklärung der Ursache einer Anämie (Blutarmut)
• Um zu prüfen, ob bei Anämie eine Therapie mit Erythropoetin sinnvoll sein könnte (wenn der Spiegel ohnehin hoch ist, wird es wenig Sinn machen, es zu verabreichen).
• als Tumormarker wurde es fallweise versucht, hat sich aber nicht durchgesetzt
• eine kuriose Anwendung hat man in der Gerichtsmedizin in China versucht: da das Erythropoetin sehr rasch nach einem Blutverlust ansteigt, aber nur so lange man noch lebt, hat man versucht, aus dem Erythropoetinspiegel im Leichenblut zu klären, wie lange der Verletzte nach der Verletzung noch gelebt hat. Es wurde gezeigt, dass nach starken Blutungen ein Erythropoetin über 100 mU/ml für ein mindestens 6-stündiges Überleben spricht (Quan L., Forensic Science International, 2010).

Wie misst man Erythropoetin im Blut?

Wie wird die Bildung von Erythropoetin reguliert und wie schnell geht das?

Steuerung der Erythropoetinsynthese in einer "Sauerstoff-Sensor"-Zelle der Niere

Der Hypoxie-induzierbare Faktor Alpha (HIF-2-alpha) wird immer produziert. Aber wenn genug Sauerstoff vorhanden ist, wird er mit Hilfe des Enzyms Prolyhydroxylase zum Hydroxy-HIF-2-alpha umgebaut. Dadurch wird er für einen Abbaukomplex* angreifbar und wird rasch beseitigt (linker Schenkel in der Abbildung). Nur wenn kein Sauerstoff da ist und er nicht zum Hydroxy-HIF-2-alpha umgebaut wird, kann er dem Abbaukomplex entkommen und sich dann gemeinsam mit dem HIF-2-beta im Zellkern an bestimmte Abschnitte der DNA binden und so das Ablesen des Erythropoetins auslösen (rechter Schenkel in der Abbildung). Damit startet die Erythropoetinsynthese. *Anm.: ein Teil des Abbaukomplexes ist übrigens das sog. VHL-Protein, dessen Mutationen zu sehr hohen Erythropoetinspiegeln führen können.

Wie reguliert Erythropoetin die Blutbildung im Knochenmark?

Regulation der Bildung der roten Blutkörperchen im Knochenmark durch Erythropoetin

1. Bei niedrigen Erythropoetinspiegeln (~normale Blutbildung)

Die Bildung und Reifung der roten Blutkörperchen läuft größtenteils im Knochenmark ab: Unreife Vorstufen vermehren sich durch Teilung und entwickeln sich über verschiedene Zwischenstufen zu Retikulozyten. Diese gehen ins Blut und werden dort zu reifen Erythrozyten. Bei niedrigen Erythropoetin-Spiegeln haben die unreifen Vorstufen der Erythrozyten viele "Todesrezeptoren" an ihrer Oberfläche. Sie sind daher sehr anfällig auf die von den reifen Vorstufen der Erythrozyten abgegebenen Fas-Liganden (=Fas-Aktivatoren), die sich an die Todesrezeptoren binden und diese damit aktivieren. Viele der unreifen Vorstufen gehen deswegen zugrunde. Es werden daher am Ende nicht viele roten Blutkörperchen gebildet. Dies ist ein Mechanismus, mit dem dafür gesorgt wird, dass nicht mehr rote Blutkörperchen gebildet als benötigt werden.

2. Bei hohen Erythropoetinspiegeln (gesteigerte Blutbildung bei Mehrbedarf)

Hohe Erythropoetin-Spiegel führen dazu, dass die unreifen Vorstufen der Erythrozyten die "Todesrezeptoren" an ihrer Oberfläche herunter regulieren. Sie haben dann nicht mehr viele und sind daher nicht mehr anfällig auf die von den reiferen Vorstufen abgegebenen Fas-Liganden, die sich kaum mehr an Todesrezeptoren binden können. Daher überleben viele unreife Vorstufen und es können viel mehr rote Blutkörperchen gebildet werden. Außerdem regt EPO in den reiferen Vorstufen der Erythrozyten die Bildung eines Faktors an, der auch diese vor dem Absterben schützt. Das trägt ebenfalls zu einer vermehrten Blutbildung bei hohen Erythropoetin-Spiegeln bei. Der Faktor wir übrigens BCLxL genannt.

Abklärung einer Vermehrung der Erythrozytenzahl (Erythrozytose, Polyzythämie) / Erhöhung des Hämoglobins / Erhöhung des Hämatokrits

(modifiziert nach Gordeuk V.R., Haematologica, 2005, mit Ergänzungen aus Schwotzer R., Praxis, 2013; Lee G., European Journal of Internal Medicine, 2015; Patnaik M.M., Leukemia, 2009; Kulozik A.E., Practical Algorithms in Pediatrics, 2003)

Eine Abklärung wird empfohlen, wenn der Hämatokrit länger als 2 Monate über 52% (Männer) oder über 48% (Frauen) liegt.

Abklärung / Differenzialdiagnose einer Erythrozytose
Ist auch das Hämoglobin erhöht? Wenn nur die Erythrozyten erhöht sind und das Hämoglobin vielleicht sogar vermindert ist, dann kann eine sog. "Polyglobule Anämie" vorliegen (Erythroyzyten hoch, Hämoglobin niedrig), was bei milden Formen der Thalassämie oder bei leichteren Eisenmangelanämien vorkommen kann (typisch ist dann das MCV erniedrigt).
Liegt eine wirkliche Vermehrung der Erythrozyten / des Hämoglobins vor? Eine Erhöhung der Erythrozyten und des Hämoglobins kann auch durch Verminderung der Blutflüssigkeit entstehen, ohne dass die Erythrozyten oder das Hämoglobin im Körper wirklich vermehrt sind. Mögliche Ursachen sind Flüssigkeitsmangel/verlust ("ausgetrockneter Patient", Verbrennungen, Darmerkrankungen, Diuretika-Einnahme), Gaisböck-Syndrom ("verdicktes Blut", vor allem bei übergewichtigen Männern mit Stress und hohem Blutdruck), Rauchen. Falls Hinweise auf eine solche Verminderung der Blutflüssigkeit bestehen, kann dies mit speziellen nuklearmedizinischen Untersuchungen nachgewiesen werden, die allerdings nur in manchen Zentren durchgeführt werden. Faustregel: Ist der Hämatokrit über 60% bei Männern oder über 56% bei Frauen, dann besteht ziemlich sicher eine wirkliche Vermehrung der Erythrozyten.
Wie hoch ist der Erythropoetinspiegel? (Ohne Aderlasstherapie)
niedrig bis erniedrigt (< 5 mU/ml)		normal bis erhöht (> 5 mU/ml)
Milz groß? Thrombo, Leuko erhöht? Basophile erhöht, unreife Zellen im Blut erhöht? Erworbene Krankheit (also nicht angeboren)?		Zeichen von Sauerstoff-verarmten Erythrozyten (Zyanose / niedrige Sauerstoffsättigung)?
Verdacht auf Polyzythaemia Vera, Abklärung mittels Mutationsanalyse (JAK2, ev. Knochenmarksuntersuchung oder Suche nach selteneren Mutationen CALR, LNK)	Vd.a. Mutation des Erythropoetin-Rezeptors, meist jüngere Patienten; Abklärung durch genetische Untersuchungen; Untersuchung von Verwandten (dominant)		Angeborene Herzerkrankungen? Lungenerkrankungen? Schlaf-Apnoe? Rauchen? Höhenaufenthalt? Vd.a. Methämoglobinämie (in der Blutgasanalyse O2-Sättigung ev. normal, P50 erniedrigt, MetHb erhöht)
================	================		================
Ist die Veränderung wahrscheinlich angeboren?
Blutgasanalyse: P50 Wert vermindert (d.h. geben die Erythrozyten den Sauerstoff nur schwer wieder ab)?		Suche nach Tumoren, die Epo-Produktion verursachen (Leber, Niere, Kleinhirn-Gefäßtumoren, Phäochromozytom, Uterusmyome u.a.) Suche nach Nierenerkrankungen (Zysten, Nierenarterienverengung) Epo-Zufuhr (Doping) Androgen-Medikamente nach Nierentransplantation Rauchen, Cushing-Syndrom(Glukokortikoide), Conn-Syndrom (Hyperaldosterinismus)
Mutierte Hämoglobine mit starker O2-Bindung Mutierte Enzyme, die zu starker O2-Bindung des Hämoglobins führen	Mutationen von Regulatoren der der Erythropoetinsekretion (VHL, HIF2-alpha, PHD2)

Der Erythropoetinspiegel bei der Abklärung / Differenzialdiagnose einer Anämie (Blutarmut)

Wie wurde Erythropoetin entdeckt?

REFERENZBEREICHE("NORMALWERTE")

Der klassische Referenzbereich (er ist bei der Beurteilung des Erythropoetin-Spiegels allerdings nicht sehr hilfreich):

5,5–28,4 mU/ml

Gemessen mit dem Siemens Epo-Test auf einem Siemens Advia Centaur XP Immunologie-Analyzer (ermittelt bei 165 gesunden Erwachsenen mit normalen Hämatokrit-Werten; die Werte beschreiben den mittleren 95%-Bereich).

Der "Erfordernis-Bereich" (er ist bei der Beurteilung des Erythropoetin-Spiegels  wichtiger):

• Hat man eine normale Menge roter Blutkörperchen, dann sollte der Erythropoetin-Spiegel in dem oben beschriebenen klassischen Referenzbereich liegen
• Hat man aber zu wenig rote Blutkörperchen, hat man also eine Blutarmut/Anämie, dann sollte der Erythropoetin-Spiegel höher sein, denn unser Körper sollte ja versuchen, die Blutarmut auszugleichen. Das sollte er versuchen, indem die Niere vermehrt Erythropoetin produziert und ins Blut abgibt.
• Hat man zu viele rote Blutkörperchen, also eine sog. Erythrozytose (Polyzythämie Polyglobulie), dann sollte der Erythropoetin-Spiegel eher niedrig sein, denn der Körper hat ja genug rote Blutkörperchen.

Erythropoetinspiegel der Mutter in der Schwangerschaft

Erythropoetinspiegel bei Kindern

ERHÖHUNG BZW. ZU HOHE WERTE DES EPO

Man kann bei den "Erhöhungen" des Erythropoetinspiegels 2 Arten von Erhöhungen unterscheiden: Erstens, wie bei den meisten Laborwerten üblich, alle Werte, die über dem Referenzbereich liegen. Zusätzlich kann man aber auch noch "erhöhte" Werte beschreiben, die vielleicht nicht oder kaum über dem Referenzbereich liegen, aber für die Situation des Patienten zu hoch sind. Wenn jemand z.B. ein Erythropoetin von 28 mU/ml hat, wäre das ja gerade noch im Referenzbereich. Aber wenn er das bei einem Hämatokrit von 50% hat, ist es dennoch viel zu viel. Der Wert ist zwar im Referenzbereich aber unpassend hoch. Das sind also Werte, die über dem "grünen Bereich" der im Abschnitt Referenzbereich dargestellten Abbildung liegen.

Ursachen eines hohen Erythropoetinspiegels

1. Die Niere bekommt zu wenig Sauerstoff

a) Zu wenige Erythrozyten im Blut (Anämien/Blutarmut)

b) Zu wenig Sauerstoff im Blut

c) Durchblutung der Niere gestört

2. Erythropoetinproduktion durch Tumoren

Bei verschiedenen Tumoren beschrieben, vor allem Nierenzell-Karzinome,  Wilms-Tumoren (Nierentumoren, Leber-Karzinome, Cerebelläre Hämangioblastome (Kleinhirn-Gefäßtumoren), Phäochromozytome (Tumor des Nebennierenmarks). Werte meist unter 100 mU/ml. Im Einzelfall ist nicht leicht erkennbar, ob wirklich eine Epo-Produktion durch den Tumor selbst oder eine Tumor-verursachte Durchblutungsstörung der Niere Ursache der Erhöhung ist (siehe voriger Punkt).

3. Erythropoetinerhöhung weil die Erythrozyten den Sauerstoff im Gewebe nur mehr schwer abgeben (sehr selten)

b) Erblich veränderte Enzyme, die das Hämoglobin beeinflussen

Erythropoetinwerte sind dabei nicht oder kaum erhöht, aber für den hohen Hämatokrit zu hoch.

4. Erythropoetinerhöhung wegen angeborener Veränderungen der Regulation der Erythropoetin-Produktion (kommt nur sehr selten vor)

z.B. die Chuvash-Polyzythämie (Werte bis ca. 300 mU/ml bei hohem Hämatokrit)

5. Erhöhte Erythropoetinspiegel mit nicht ganz geklärten oder mehrfachen Ursachen

Leberzirrhose (Erythropoetinspiegel fallweise höher als der Grad der Anämie vermuten lassen würde)
Nach einer Hepatitis (nach Leberentzündungen [u.a. B, C, CMV] wurden erhöhte Spiegel beobachtet)
Testosterongabe (Höchstwerte bis ca. 60 mU/ml)
Schilddrüsenüberfunktion (Werte bei normalen Hämatokrits bis ca. 45 mU/ml)
Belastung des Fetus während oder bereits vor der Geburt (Werte bis 642 mU/ml)
Akutes kardiogenes Lungenödem (Werte bis knapp über 300 mU/ml)
Intensivpatienten am Beginn eines Nierenversagens (Werte bis über 300 mU/ml)
Essentielle Hypertonie (erhöhter Blutdruck) (bei ausgeprägten Fällen Erhöhung auf etwa das Doppelte einer gesunden Kontrollgruppe)
Nach Knochenmarkstransplantation (1. und 2. Woche)
Erythropoetinerhöhung nach der Nierentransplantation
TEMPI-Syndrom (ein vielleicht durch ein Paraprotein ausgelöstes Syndrom mit hohem Erythropoetin)

Details zu den oben aufgelisteten Ursachen eines zu hohen Erythropoetinspiegels

1. Erythropoetinerhöhung weil die Niere zu wenig Sauerstoff bekommt

a) Die meisten Formen der Anämie (Blutarmut)

Viele Anämien haben Erythropoetinspiegel, die sehr deutlich über dem Referenzbereich liegen. Je niedriger der Hämatokrit, desto höher der Erythropoetinspiegel. Die Spiegel sollten im weiter oben eingezeichneten "grünen Bereich" liegen.
Bei bestimmten Anämien, bei denen die Erythropoetin-Reaktion auf Sauerstoffmangel vermindert ist, steigt der Epo-Spiegel aber gar nicht oder für den Hämatokritwert zu gering an (also unter dem "grünen Bereich" der obigen Grafik). Dazu gehört vor allem die durch Nierenschaden bedingte Anämie (renale Anämie). Aber auch bei den Anämien, die durch Entzündungen oder Tumoren verursacht werden, steigt das Epo nicht ausreichend an.

Aplastische Anämie
Bei der Aplastischen Anämie ist das Knochenmark "leer", es produziert viel zu wenige Erythrozyten. Dabei treten die höchsten Erythropoetinspiegel auf: in einer Studie aus Deutschland von H.Schrezenmeier wurden bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% bei einigen Patienten Epo-Spiegel bis über 10000 mU/ml gefunden (British Journal of Haematology, 1994).

Eisenmangelanämie
Bei dieser durch Eisenmangel bedingten Blutarmut findet man einen der Anämie entsprechend hohen Erythropoetinwert. Eine neuere Untersuchung fand Erythropoetinspiegel bis ca. 3800 mU/ml bei einem Hämatokrit von nur 18% (Berth M., Clinica Chimica Acta, 2014). Bei der schon oben erwähnten Studie aus Deutschland wurden bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% Epo-Spiegel bis etwa 2000 mU/ml gefunden, also niedriger als bei Aplastischer Anämie. Die Eisenmangelanämiewerte waren bei vergleichbaren Hämatokritwerten sogar 5-10 mal niedriger als die Werte bei Aplastischer Anämie(H.Schrezenmeier, British Journal of Haematology, 1994).

Hämolytische Anämie
Bei hämolytischer Anämie wurden in der deutschen Studie bei Hämatokrits zwischen 15 und 25% Epo-Spiegel bis knapp unter 1000 mU/ml gefunden, im Durchschnitt aber ähnlich wie bei Eisenmangelanämie (H.Schrezenmeier, British Journal of Haematology, 1994).

Anämie bei Myelodysplastischem Syndrom (MDS)
Bei dieser Erkrankung der blutbildenden Stammzellen findet man besonders bei den leichteren bzw. niedrig-Risiko Fällen einen der Anämie entsprechend hohen Erythropoetinwert (Gowanlock Z., PLOSone, 2016).

Sichelzellanämie
Die Werte bei Erwachsenen liegen etwas unter den Werten, die man bei vergleichbar schweren Eisenmangelanämien findet. Begleitende Nierenschäden oder Entzündungen nach Gewebsinfarkten wurden als Ursache dafür diskutiert. Ev. auch die leichtere Sauerstoffabgabe des abnormen Hämoglobins S (Spivak J.L., International Journal of Cell Cloning, 1990).

Anämie bei Nierenerkrankungen
Bei dieser Anämieform findet man Erythropoetinspiegel, die für das Ausmaß der Anämie viel zu niedrig sind (siehe unter Verminderungen des Erythropoetins bei Nierenschäden).

Anämie bei chronischen Erkrankungen (Anemia of Chronic Disease, ACD)
Auch bei dieser Anämieform findet man normale oder zu gering erhöhte Erythropoetinspiegel, die für das Ausmaß der Anämie zu niedrig sind (siehe auch unter Verminderungen des Erythropoetins bei Entzündungen).

Höhe des Erythropoetins bei verschiedenen Formen der Blutarmut

Beim MDS ("leichtere" Formen) und bei der Eisenmangelanämie funktioniert die Regulation: bei niedrigen Hämoglobinwerten wird von der Niere viel Erythropoetin produziert, der Spiegel steigt. Bei chronischen Nierenkrankheiten ist das nicht so, das Erythropoetin bleibt niedrig oder zu niedrig, obwohl eine schwere Anämie vorliegt. Auch bei der Anämie bei chronischen Erkrankungen (mit Entzündungen) steigt das Erythropoetin nicht ausreichend an. Modifiziert nach Gowanlock Z., PLOSone, 2016.

Anämie bei Lebercirrhose
Siehe weiter unten.

b) Es ist zu wenig Sauerstoff im Blut

Höhenaufenthalt
Schon wenige Stunden nach dem Aufenthalt in großer Höhe steigt der Erythropoetinspiegel, der Anstieg geht dann noch einen Tag weiter, dann sinkt der Spiegel wieder, bleibt aber etwas über dem Niveau auf Seehöhe.

Intensiver Sport
Es ist wenig überraschend, dass nach intensivem Sport (nach Marathonlauf aber auch nach nur 3 Minuten-Extrembelastung) leichte Steigerungen der Erythropoetinspiegel beobachtet wurden (Schwandt H-J., European Journal of Applied Physiology, 1991; Roberts D., Journal of Sports Sciences, 1999).

Lungenerkrankungen
Prinzipiell kann es bei Lungenerkrankungen aufgrund des dabei vorhandenen Sauerstoffmangels zu Erhöhungen des Erythropoetins und zu einer Erhöhung der Erythrozyten kommen. Aber das passiert seltener als man vermuten würde und es ist ist nicht immer klar, warum der eine Patient eine Erhöhung des Erythropoetins hat und der andere nicht. 
COPD: In einer spanischen Studie lagen nur ca. 15% aller COPD-Patienten über dem Erythropoetin-Referenzbereich (bei den schwereren Fällen ca. 25%) [bei Hämoglobinwerten um 15 g/dl]. Auffallend war, dass in akuten entzündlichen Schüben das Erythropoetin auf ein Drittel sank. Entzündungen bei COPD blockieren offenbar die Erythropoetin-Bildung (Sala E., Respiration, 2010). In einer indischen COPD-Studie waren die Erythropoetinspiegel bei den Patienten mit COPD Grad II im Mittel bei knapp über 30 mU/ml also man kann schließen, dass etwa die Hälfte der Patienten erhöhte Spiegel hatten. Der Hämatokrit dieser Patienten lag aber im Mittel nur bei 10.3 g/dl. Bei diesem Hämatokrit sollten die Erythropoetin-Spiegel höher sein (Sharma R.K., Postgraduate Medicine Journal, 2016).
Idiopathische Lungenfibrose: Trotz geringer Sauerstoffsättigung des Blutes und einem Hämatokrit von nur 40% fand man Erythropoetinspiegel, die nicht über denen gesunder Kontrollen lagen (Tsantes A., Medical Science Monitor, 2005).
Cystische Fibrose: bei Erwachsenen fand man trotz verminderter Sauerstoffsättigung keine erhöhten Erythropoetin-Spiegel. Die begleitende Entzündung wurde als Ursache vermutet (Fischer R., Pediatric Pulmonology, 2007).
Lungenhochdruck: bei Lungenhochdruck wurden ca. 10-fach erhöhte Erythropoetin-Werte gefunden (Karamanian V.A., Pulmonary Circulation, 2014). R. Miller beschrieb 2011 in einem Kongressbeitrag Erythropoetinwerte bis 356 mU/ml bei Patienten mit einem Hämoglobin über 12 g/dl (http://www.phaonlineuniv.org/ResourceLibrary/Resource.cfm?ItemNumber=3671).
Erythropoetin-Produktion in Tuberkulose-Granulomen(?): Es gibt einen publizierten Fall von Tuberkulose in Lymphknoten mit erhöhten Erythropoetin-Spiegeln (223 mU/ml). Die Quelle des Erythropoetins sollen die Tuberkulose-Granulome in den Lymphknoten gewesen sein (Satoh M., BMC Nephrology 2013).

Schlaf-Apnoe (~Sauerstoff-Mangel im Schlaf)
Zur Epo-Konzentration bei Schlaf-Apnoe  gab es unterschiedliche Studienergebnisse. Eine Meta-Studie, die 9 Studien zusammenfasste, kam zum Schluss, dass das Erythropoetin bei Schlaf-Apnoe erhöht ist und zwar umso höher je höher der Body-Mass-Index ist. Die Werte lagen etwa beim 2-3-fachen gesunder Vergleichsgruppen (Zhang X-B., Eur Arch Otorhinolaryngol, 2017).

Übrigens verursacht Rauchen Im Gegensatz zu lange gepflegten Vermutung scheinbar kein erhöhtes Erythropoetin.

Zyanotische Herzfehler, Rechts-Links-Shunts
(durch einen Herzfehler oder abnorme Verläufe der Herzgefäße kommt Sauerstoff-armes Blut direkt in die Arterien, ohne an der Lunge vorbei zu kommen)
Bei solchen Herzfehlern wird durch zeitweise erhöhte Epo-Spiegel die Blutbildung vermehrt, die erhöhte Blutmenge kompensiert dann die niedrigere Sauerstoffbeladung der Erythrozyten und der Epo-Spiegel wird wieder sinken.  Daher findet man bei diesen Erkrankungen meist keine Epo-Spiegel über dem Referenzbereich. Aber die Werte sind höher als man sie bei den hohen Hämatokrit-Werten erwarten sollte. Es gibt auch wenige Fälle, die deutlich über dem Referenzbereich liegen (>100 mU/ml). Bei diesen dürfte sich entweder vor der Blutabnahme eine Verschlechterung ergeben haben oder die kompensatorische Blutvermehrung reicht nicht aus.
(Haga P., Blood, 1987; Tyndall M.R., Journal of Pediatrics, 1987)

Vermehrung des Methämoglobins im Blut
Unser Hämoglobin hat normalerweise Eisen der Oxidationsstufe II (Fe2+). Dieses kann den Sauerstoff gut binden und so von der Lunge zum Gewebe transportieren. Hämoglobin mit einem Eisen der Oxidationsstufe III (Fe3+), das sog. Methämoglobin, kann hingegen Sauerstoff praktisch nicht binden. Verschiedene Mechanismen im Körper sorgen dafür, dass wir nur minimale Mengen von Methämoglobin im Blut haben. Es gibt verschiedene erbliche Erkrankungen, bei denen diese Mechanismen nicht funktionieren. Dann hat man zu viel Methämoglobin, das Blut transportiert zu wenig Sauerstoff, auch in die Niere, und diese produziert als Reaktion vermehrt Erythropoetin. Die Erythropoetin-Spiegel müssen nicht unbedingt über dem Referenzbereich sein, sind aber unverhältnismäßig hoch für die hohen Erythrozytenzahlen bzw. den hohen Hämatokrit.
(Schlagworte für weiter Interessierte: Ursache kann entweder eine Hämoglobinvariante sein, das sog. Hämoglobin M, eine verminderte Wirkung der Cytochrom b5 Reduktase, oder ein Cytochrom b5 Mangel)(Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014)

c) Durchblutung der Niere gestört

Herzversagen (das Herz pumpt zu wenig Blut durch die Niere pumpt)
Etwa jeder 10. Patient mit Herzversagen zeigte höhere Erythropoetinspiegel als es der Hämatokrit hätte erwarten lassen. Die Werte dieser Patienten lagen zwischen 41 und 82 mU/ml. Die verminderte Durchblutung der Niere könnte dafür der Grund sein. Diese Gruppe zeigte auch eine schlechtere Prognose. Die größte Gruppe (90% der Patienten) zeigte aber niedrigere Epo-Werte als erwartet, es müssen also verschiedenen, gegenläufige Faktoren existieren, die den Epo-Spiegel bei Herzversagen beeinflussen (Belonje A.M.S., Circulation, 2010).

Zysten (~Hohlräume) in der Niere

Einzelne Zysten: bei Patienten mit einzelnen Nierenzysten (43 Patienten hatten eine, 2 hatten 2, einer hatte 3 Zysten) und noch normaler Nierenfunktion und normalem Hämoglobin fanden sich gegenüber Gesunden erhöhte Werte (im Mittel 32 mU/ml, bis etwa 70 mU/ml)(Franek E, Nephron, 1994).

Einseitige (nicht erbliche) Zystenniere
Auch bei einer einseitigen Zystenniere wurden zu hohe Erythropoetinspiegel und sogar eine Vermehrung der Erythrozyten (Polyzythämie) gefunden (Blake-James, B., International Journal of Urology and Nephrology, 2007).

Erbliche Zystennieren (beide Nieren)
Die meist erblichen Zystennieren hingegen, bei denen beide Nieren voller Zysten sind und meist ein Nierenversagen vorliegt, zeigen zu niedrige Erythropoetinspiegel (siehe dort). Nur frühe Stadien könnten erhöhte Werte zeigen.

Anmerkung: Die Zusammenhänge zwischen Nierenzysten und Erythropoetin sind nicht einfach, weil es da gegenläufige Effekte geben dürfte: Zysten stellen eine Raumforderung dar. Der Druck dieser Raumforderung oder die daraus einstehende Unterdurchblutung des Nierengewebes kann die Erythropoetinbildung anregen. Wird der Druck aber zu stark und kommt es zur Schädigung des Nierengewebes beider Nieren wird die Erythropoetinbildung abnehmen.

Verengungen der Nierenarterien
Nur kleiner Teil der Fälle hat erhöhte Erythropoetinspiegel.
(Eckardt K.U., European Journal of Clinical Investigation, 1989)

2. Tumoren produzieren Erythropoetin

Bei verschiedenen Tumoren können erhöhte Erythropoetin-Spiegel auftreten:  Leber-Karzinome, Nierenzell-Karzinome,  Wilms-Tumoren (Nierentumoren), Cerebelläre Hämangioblastome (Kleinhirn-Gefäßtumoren), Phäochromozytome (Tumor des Nebennierenmarks), Uterusmyome. Seltener wurden Fälle von Magenkarzinomen, Dickdarmkarzinomen, Thymuskarzinom, Karzinoidtumoren und anderen Tumoren mit zu hohen Epo-Spiegeln beschrieben. Fraglich sind Einzelfälle von lymphatischen Tumoren. Bei Gebärmutter-Fibromyomen wurde eine Erythropoetin-Produktion im Tumorgewebe auch bei normalen Serum-Spiegeln beschrieben.

Höhe der Epo-Spiegel: in jedem Fall ist der Epo-Spiegel im Verhältnis zum Hämatokrit erhöht, er ist für den Hämatokrit unpassend hoch (liegt also über dem "grünen Bereich" der Referenzbereichsgrafik). Der Wert selbst kann kann noch im Referenzbereich  liegen oder mäßig erhöht sein (meist bleibt er unter 100 mU/ml [für Tests mit einer Obergrenze bei ca. 30 mU/ml]). Das Hämoglobin liegt dabei in ausgeprägteren Fällen bei fast 22 g/dl, der Hämatokrit kann bis knapp über 60% steigen. 

Anmerkung: Es gibt zwei ganz verschiedene Mechanismen, durch die Tumoren Erythropoetin-Spiegel erhöhen können: Die Tumorzellen selbst können Erythropoetin produzieren (das wird als die häufigere Ursache angesehen), es könnte aber auch sein, dass ein Tumor in der Niere die Durchblutung lokal behindert und so eine Erythropoetinproduktion in der Niere auslöst. Letzteres könnte fallweise auch bei Tumoren in der Leber der Fall sein, denn auch Leberzellen können prinzipiell größere Mengen Erythropoetin produzieren.

Die Angaben über die Häufigkeit eines erhöhten Erythropoetins bei Nierenzellkarzinomen schwanken beträchtlich: von weit unter 10% bis zu 33% der Fälle (Gross A.J., Clin Investig, 1994; Ljungberg B., European Urology, 1992). Interessanterweise sind es beim Nierenzell-Karzinom tatsächlich die aus den Nierenepithelzellen entstandenen Tumorzellen, die das Erythropoetin produzieren. Nicht die Fibroblasten, die in der Niere normalerweise das Erythropoetin produzieren (Wiesener M.S., International Journal of Cancer, 2007).

Beim Leberzellkarzinom beschreibt M.C.Kew erhöhte Erythropoetinwerte in 20% der Fälle, mit Werten bis zur etwa 3,5-fachen Obergrenze (also mit modernen Test etwa um 100 mU/ml) (Cancer, 1985).

Bei einem Fall eines metastasierenden Dickdarmtumors wurde ein Spiegel von 87 mU/ml beschrieben, ein anderer Fall (nicht metastasierend) hatte zwar nur einen Spiegel von 13 mU/ml, aber bei einem Hämatokrit von 56%. Dafür sind auch 13 mU/ml zu hoch (Ban D., Int J of Colorectal Dis, 2009; Kitayama H., Am J Case Rep, 2016).

Bei einem Fall eines Karzinoid-Tumors der Bauchspeicherdrüse lag der Wert bei 66 mU/ml (Hämatokrit 44-57%; Samyn I., Journal of Clinical Oncology, 2004). Im Jahr 2010 wurden erhöhte Epo-Spiegel bei einem Thymuskarzinom beschrieben (38 mU/ml; Hämatokrit 56%; Munakata W., Int J of Clin Onc).

Ein Fall eines Magenkarzinoms zeigte einen Spiegel von 181 mU/mL (Matsuo M., American Journal of Kidney Diseases, 2003).

Ein Fall eines kleinzelligen lymphozytischen Lymphoms (SLL) mit Erythropoetinspiegeln bis 93 mU/ml ist fragwürdig, denn die Produktion in den Zellen wurde nicht nachgewiesen (Al-Tourah A. J., Journal of Clinical Oncology, 2006). Auch ein Fall eines Lymphoms in der Niere mit erhöhten Erythropoetin-Spiegeln erscheint diagnostisch nicht ausreichend belegt (Bhat R.A., Advances in  Biomedical Research, 2014).
 
Ergänzend: Lal A., Journal of Pediatric Hematology and Oncology, 1997 (Wilms-Tumoren); Hammond D., Annals New York Academy of Sciences, 1974 (Übersicht)

3. Erythropoetinerhöhung weil die Erythrozyten den Sauerstoff im Gewebe nur mehr schwer abgeben (sehr selten)

a) Erblich veränderte Hämoglobine, die den Sauerstoff nicht mehr hergeben wollen ("High Oxygen affinity hemoglobins")

b) Erblich veränderte Enzyme der Erythrozyten, die dazu führen, dass das Hämoglobin den Sauerstoff nicht mehr (so leicht) hergibt

4. Erythropoetinerhöhung aufgrund angeborener Veränderungen der Regulation der Erythropoetin-Produktion (der "Sauerstoff-Sensor-Mechanismus" ist gestört) (kommt sehr selten vor)

Chuvash-Polyzythämie (Polyzythämie = zu viele Erythrozyten): Einer russischen Ärztin ist Anfang der 1970er aufgefallen, dass relativ viele Mitglieder der Chuvash-Volksgruppe ein viel zu hohes Hämoglobin und zu viele Erythrozyten hatten und sie vermutete einen erblichen Defekt. Inzwischen kennt man die Ursache: Mutation eines für die Regulation der Erythropoetin-Produktion wichtigen Proteins (das sog. VHL-Protein, ein Baustein des "Sauerstoff-Sensors"), die zu den abnorm hohen Erythropoetin-Konzentrationen und damit letztlich den hohen Hämoglobin-Werten führt. Seither hat man diese und andere Mutationen desselben Proteins auch außerhalb von Russland gefunden, Epo-Werte bis etwa 300 mU/ml sind beschrieben, im Vergleich zu Gesunden liegen die Werte ca. 10-fach höher.
Auch bei anderen Proteinen, die an der Regulation der Erythropoetinproduktion beteiligt sind (PHD2, HIF2alpha), hat man inzwischen Mutationen gefunden, die zu zu hohen Erythropoetinspiegeln und damit zu Polyzythämien führen. Darüber hinaus wird es viele geben, die man heute noch nicht kennt. Nachweisen kann man die Erkrankungen durch Genanalysen (Gordeuk V.R., Haematologica, 2005; Hong W., Best Practice & Research Clinical Haematology, 2014).

5. Andere Ursachen eines hohen Erythropoetins mit mehreren oder nicht ganz klaren Ursachen

Leberzirrhose
Patienten mit Leberzirrhose zeigten im Durchschnitt einen fast 5 mal so hohen Epo-Spiegel wie Gesunde. Werte bis knapp über 200 mU/ml wurden beobachtet. Natürlich trägt die Anämie bei Leberzirrhose zu den hohen Erythropoetinspiegeln bei, sie sind aber fallweise höher, als der Grad der Anämie vermuten lassen würde. Neben der Anämie dürfte es bei Zirrhose also zusätzliche Faktoren geben, die den Erythropoetinspiegel erhöhen. Genannt wurden z.B. die verminderte Nierendurchblutung bei Leberzirrhose oder die Produktion von Erythropoetin in der cirrhotischen Leber  (Yang Y-Y., Journal of Gastroenterology and Hepatology, 2003).

Nach einer Hepatitis (Leberentzündung)
in der Regenerationsphase von Leberentzündungen (Hepatitis B, Hepatitis C, CMV) wurden Anstiege des Erythropoetinspiegels beobachtet. Das wurde auch bei Nierenkranken beobachtet, bei denen sich dann die Anämie besserte oder sogar eine Polyzythämie auftrat (Klassen D.K., The American Journal of Medicine, 1990). Man nimmt eine Erythropoetinproduktion in der sich erholenden, regenerierenden Leber als Ursache an.

Testosterongabe
Nach 1-monatiger Anwendung von Testosteron-Gelen zeigte sich bei den Patienten ein Anstieg des Erythropoetins von 13+/-12 auf 21+/-17 mU/ml, d.h. man kann Höchstwerte von ca. 60 mU/ml erwarten. Danach gingen die Werte trotz weiterer Testosteron-Gel-Gabe zurück, waren aber auch nach 9 Monaten noch etwas höher als vor Beginn der Testosteron-Gabe (Bachman E., Journals of Gerontology, Series A, Biological Sciences Medical Sciences 2014).

Schilddrüsenüberfunktion (Hyperthyreose)
Eine Schilddrüsenüberfunktion kann zu Erhöhungen des Erythropoetins führen. Die Werte sind ca. 1,5 mal so hoch wie bei gesunden Kontrollen, bei normalen Hämatokrits sind also Werte bis ca. 45 mU/ml zu erwarten. Aufgrund von verschiedenen anderen Phänomenen der Schilddrüsenüberfunktion kommt es dabei aber nur selten zu Erhöhungen des Hämatokrits/Hämoglobins. (Liu X., Endocrine Research, 2015; Das K.C., J Clin Endocrinol Metab; 1975).

Belastung des Fetus während oder bereits vor der Geburt
Während bei unproblematischer Schwangerschaft und Geburt die Erythropoetinwerte nach der Geburt im Mittel bei 20 mU/ml lagen (Bereich 8.7 bis 40.3 mU/ml), lagen die Werte nach problematischer Geburt oder Problemen in den letzten Schwangerschaftswochen im Mittel bei 153 bzw. 103 mU/ml (Bereich 6,5 bis 642 mU/ml) (Fahnenstich H., Journal of Perinatal Medicine, 1996).

Akutes kardiogenes Lungenödem
Bei verminderter Pumpleistung des linken Herzens kann es zur Ansammlung von Wasser in der Lunge kommen (kardiogenes[herzverursachtes] Lungenödem), damit wird der Sauerstoffgehalt im Blut vermindert. Aber auch die bei Herzschwäche verminderte Nierendurchblutung kann dazu beitragen, dass die Erythropoetinproduktion in der Niere gesteigert wird. Eine Studie beschreibt erhöhte Erythropoetinspiegel bei fast allen Patienten mit akutem kardiogenem Lungenödem (121+/-64 mU/ml). Bei schwerem Verlauf stiegen die mittleren Werte dann nach 20h noch bis knapp über 300 mU/ml an (Kurz R.W., Angiology, 1991).

Intensivpatienten mit Nierenversagen
Ein beträchtlicher Teil der Patienten, die aus verschiedenen Gründen auf die Intensivstation aufgenommen werden müssen, entwickeln im Verlauf ein Nierenversagen. Bei diesen kommt es zu Beginn zu sehr hohen Erythropoetinwerten (nach einem Tag bis über 300 mU/ml, nach 2 Tagen noch knapp über 100 mU/ml). Der Anstieg korrelierte nicht mit einem niedrigen Hämatokrit. (Elliot J.M., Critical Care 2003; Yamashita T., Nephrology, 2016).

Essentielle Hypertonie (erhöhter Blutdruck)
Es gibt Studien, die bei Patienten mit ausgeprägter essentieller Hypertonie höhere Erythropoetinspiegel fanden (etwa das Doppelte einer gesunden Kontrollgruppe). Bei milder und mittelgradiger Hypertonie waren die Erythropoetinwerte noch normal (Kobusiak-Prokopowicz M., Kardiologia Polska, 2002).

Nach Knochenmarkstransplantation (1. und 2. Woche)
Nach Knochenmarkstransplantationen ist das Erythropoetin in den ersten 2 Wochen häufig erhöht, ab der 4. Woche aber 12 Monate lang niedriger als man es bei dem jeweiligen Hämatokrit erwartet hätte (Miller C.B., Blood, 1992).

Erythropoetin nach der Nierentransplantation
Nach der Nierentransplantation kommt es zwar zu einem Anstieg gegenüber vor der Transplantation, aber es besteht als Folge der Nierenerkrankung ja auch meist eine Anämie. Daher sind Erythropoetinwerte über dem Referenzbereich nicht unerwartet. Sie führen zu einer Beseitigung der Anämie. Die Erythropoetinspiegel sollen auf Normalwerte zurückgehen, wenn ein Hämatokrit von 32% erreicht wird (Sun C.H., NEJM, 1989). Daneben wurde noch die sog. Post-Nierentransplantations-Erythrozytose beschrieben. Das ist eine Vermehrung der Erythrozyten 8 Monate bis 2 Jahre nach einer Nierentransplantationen. Ob da erhöhte Erythropoetinwerte auftreten, ist nicht ganz klar. Manche Studien fanden erhöhte Werte, viele andere Studien aber nicht.

TEMPI-Syndrom
Im Jahr 2011 beschrieb D.B. Sykes 6 Patienten, die alle eine Kombination bestimmter Symptome zeigten: Telangiektasien (erweiterte, kleine Gefäße in der Haut), erhöhtes Erythropoetin und erhöhte Erythrozytenzahl, Monoklonale Gammopathie (abnormes, klonales Protein [=Paraprotein], meist IgG/kappa), Perinephritische Flüssigkeit (Flüssigkeitsansammlung um die Niere [aber innerhalb der Kapsel]), intrapulmonale Shunts (Blut geht durch die Lunge ohne mit Sauerstoff beladen zu werden). Dabei traten Erythropoetinwerte von 16 bis über 5000 mU/ml auf. Das monoklonale Protein könnte die Ursache des Syndroms sein (Sykes D.B., New England Journal of Medicine, 2011).

VERMINDERUNG BZW. ZU NIEDRIGE EPO-WERTE

1. Verminderungen des Erythropoetins mit Unterschreitungen des Referenzbereichs (selten; Hämatokrit ist dabei hoch).

• Polyzythämia vera (Werte können im unteren Referenzbereich liegen oder darunter)
• Mutationen des Erythropoetinrezeptors (Werte können im unteren Referenzbereich liegen oder darunter)

2. Erythropoetinspiegel, die niedriger sind als man es bei dem beobachteten Hämatokrit erwarten müsste (aber meist im oder sogar weit über dem Referenzbereich liegen)(häufig; Hämatokrit ist dabei niedrig oder normal)

• Nierenerkrankungen
  • Renale Anämie (Nierenbedingte Blutarmut) / Nierenversagen
  • Zystennieren mit Nierenversagen
  • Fehlen beider Nieren
• Entzündungen (z.B. Rheumatoide Arthritis, AIDS, Lungentuberkulose, bei Zoeliakie, Anämie bei chronischen Erkrankungen/ACD)
• Tumorerkrankungen
• Nach Operationen
• Bei Intensivpatienten
• Nach Knochenmarkstransplantation (ab der 4. Woche)
• Im ersten Schwangerschaftsdrittel
• Bei Frühgeborenen
• Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose)
• Herzversagen(manche Fälle)
• Blutverdickung bei Paraproteinämie
• Diabetes (Typ 1 und 2)
• Chronische Cadmium-Vergiftung
• Chronische Bleibelastung
• Systemischer Lupus Erythematodes (Verminderung eventuell nur Messfehler)
• Bestimmte Blutdruckmedikamente senken Erythropoetin

Details zu den oben aufgelisteten Ursachen eines zu niedrigen Erythropoetinspiegels

Schilddrüsenunterfunktion (Hypothyreose)
Eine Schilddrüsenunterfunktion kann zu eher niedrigen Erythropoetinspiegeln führen. Der Anstieg bei sinkenden Hämatokrits ist zwar erhalten, aber auf etwas niedrigerem Niveau. Es wurde spekuliert, dass das mit dem bei Hypothyreose geringeren Sauerstoffbedarf der Gewebe zusammenhängt (Brenner B., European Journal of Haematology, 1994, Das K.C., J Clin Endocrinol Metab; 1975).

PRÄANALYTIK, HALTBARKEIT DER PROBEN

	Zeitpunkt der Blutabnahme
	Probenmaterial
	Haltbarkeit der Proben
	Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

Zeitpunkt der Blutabnahme

Tagesrhythmus des Erythropoetin-Spiegels nach Pasqualetti P., 1996:

Nach Pasqualetti gibt es einen klaren Erythropoetin-Gipfel bei ca. 16h. Andere beschreiben den Gipfel bei ca. 20h, andere finden bei Gesunden überhaupt keinen einheitlichen Tagesrhythmus. Nur unter chronischem Sauerstoffmangel fanden sie einen Gipfel in der Nacht. Wer auch immer recht hat, zur Bestimmung des Erythropoetin-Spiegels scheint eine standardisierte Abnahme vormittags empfehlenswert.

Probenmaterial

Haltbarkeit der Proben

Serum/Plasma
Firmenangaben eines Herstellers sprechen von 8h Haltbarkeit des abgetrennten Serums/Plasmas bei Raumtemperatur, 7 Tage bei 2-8°C. Eine ältere Studie sieht sogar eine 14-tägige Haltbarkeit von Serum und Plasma bei Raumtemperatur(!),  4°C oder -20°C (RIA-Test, Eckardt K-U., Klinische Wochenschrift, 1988).

Vollblut
Dazu gibt es wenig Daten, R.G.Kendall empfahl 1991 eine Zentrifugation zwischen 6h und 24h nach der Abnahme. In seiner Grafik sieht man aber, dass die Schwankungen in den ersten 6h nur sehr gering waren. Danach blieben sie bis zum letzten Messzeitpunkt (24h) stabil, besser gesagt waren sie nach 24h so hoch wie nach 6h (RIA-Test, Clinical Laboratory Haematology, 1991).

Eingefrorene Proben
manche Kit-Hersteller garantieren 3 Monate Stabilität bei -20°C, andere 12 Monate bei nur -15°C.

Wiederholtes Einfrieren und Auftauen

STÖRUNGEN DER ANALYTIK

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