AGS bei Neugeborenen

• Das AGS ist eine relativ häufige angeborene Erkrankung, die schon bei der Geburt durch Vermännlichungserscheinungen der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane auffallen kann: in manchen Fällen ist nur die Klitoris (der Kitzler) vergrößert, in ausgeprägteren Fällen können Mädchen fälschlicherweise als Knaben angesehen werden.
  Auch neugeborene Knaben können betroffen sein. Bei Knaben sind die Symptome am Geschlechtsorgan aber weniger auffällig (ev. Vergrößerung des Glieds).
   
• Das andere Zeichen eines AGS betrifft Neugeborene beiderlei Geschlechts: der Salzverlust. Seine Zeichen sind starkes Erbrechen, Austrocknung, niedriges Natrium und hohes Kalium in der Blutflüssigkeit. Die Salzverlustzeichen beginnen in der 2. Lebenswoche. Aber nur etwa 3/4 aller AGS-Fälle leiden unter Salzverlust, seine Zeichen können daher auch völlig fehlen. Neugeborene mit Salzverlustsyndrom müssen sofort behandelt werden.

AGS bei (unbehandelten) Kindern

Wird ein AGS (ohne Salzverlust) bei der Geburt nicht erkannt kommt es zu Auffälligkeiten in der Kindheit:

• Frühzeitige Pseudopubertät (Pseudopubertas praecox)
  Unbehandelte Kinder mit AGS zeigen zu früh auftretende Schambehaarung (ev. schon mit 2-4 Jahren), "erwachsenen" Körpergeruch und zu rasches Längenwachstum (bei verminderter Endgröße). Vergößerung des Glieds bzw. der Klitoris. Keine Brustentwicklung bei Mädchen.
   

AGS bei Mädchen um die Pubertät

• Häufiger als die bereits bei der Geburt auffällige Form des AGS sind leichtere Formen, die erst um die Pubertät bei Mädchen auffällig werden: Es kommt zu Störungen der Monatsblutung (z.B. ausbleibende, unregelmäßige und/oder zu seltene Blutungen) und/oder zu Zeichen der Vermännlichung (z.B. Behaarung, Akne). Das AGS ist auch eine mögliche Ursache für polyzystische Ovarien (Eierstöcke weisen viele kleine Hohlräume auf).
  Diese leichteren Formen des AGS werden auch Late-Onset-AGS ("spät-auftretendes" AGS) oder erworbenes AGS genannt (Letzteres ist eigentlich falsch, denn die Krankheit ist angeboren, sie tritt nur später in Erscheinung).

Diese Beschreibungen beziehen sich auf die häufigste Form des AGS, den sog. "21-Hydroxylase-Typ". Die anderen Formen des AGS verhalten sich aber - was die Zeichen der Vermännlichung betrifft - ähnlich: Es gibt neben den bereits bei Neugeborenen auffälligen Verläufen mit veränderten weiblichen Genitalien auch mildere Varianten, die erst später auffällig werden. Salzverlust gibt es nicht bei allen Formen, dafür gibt es Formen mit erhöhtem Blutdruck (Details siehe bei den einzelnen Enzymdefekten weiter unten).

Die Nebennieren sind zwei Hormon-produzierende Organe, die am oberen Ende der beiden Nieren sitzen. Sie produzieren mehrere wichtige Hormone, darunter das Cortisol und das Aldosteron.
Die Nebenniere bildet diese Hormone aus dem Cholesterin. Die Hormonbildung ist recht kompliziert, sie geht über einige Zwischenstufen. Damit das funktioniert, sind verschiedene Enzyme (Biokatalysatoren) notwendig.

Bildung des Cortisols Über verschiedene Zwischenstufen wird in der Nebenniere aus dem Cholesterin Cortisol (und Aldosteron) hergestellt. Dazu sind Enzyme notwendig. Die wichtigsten Enzyme sind in grüner Schrift angeführt.

Beim Adrenogenitalen Syndrom ist eines dieser Enzyme defekt (selten können auch 2 defekt sein). Das hat zur Folge, dass zuwenig Cortisol produziert wird. Dies merken die Steuerzentren (die Hirnanhangsdrüse und der Hypothalamus) und treiben die Nebenniere durch Ausschüttung des Hormons ACTH an. Die Nebenniere wird dadurch aktiver und größer (Hyperplasie), kann aber dennoch nicht immer ausreichend Cortisol produzieren, weil ja das dazu notwendige Enzym defekt ist. Die Nebenniere produziert aber als Folge vermehrt die "falschen" Hormone: sie produziert die Hormone, die sie trotz des Enzymdefekts produzieren kann. Und von denen viel zu viel, weil sie ja durch das ACTH übermäßig angetrieben wird. Unter den vermehrt produzierten, "falschen" Hormonen sind solche, die eine Vermännlichung verursachen können, die sog. Androgene (DHEA, Androstendion, Testosteron).

Warum kommt es zum Erbrechen und zum Salzverlust?
Dies passiert, weil in vielen Fällen bei AGS nicht nur die Cortisol- sondern auch die Aldosteronbildung gestört ist. Haben wir zuwenig Aldosteron verlieren wir Flüssigkeit und Salz (Natriumchlorid).

Am häufigsten liegt der Defekt bei der 21-Hydroxylase (genauer: 21-beta-Hydroxylase). Etwa jeder Vierzigste trägt ein defektes Gen dieses Enzyms in seinem Erbmaterial. Da wir 2 dieser Gene haben, ist es nicht so schlimm, wenn nur eines defekt ist. Bekommen aber zwei Genträger ein Kind, kann dieses zwei defekte Gene haben. Dann kommt der Enzymdefekt voll zum Tragen: Die Hormonbildung ist blockiert und besonders die Hormone unmittelbar "vor" der Blockierungsstelle sind vermehrt, sie sind aufgestaut. Durch Einschleusung der aufgestauten Hormone in andere Wege werden vermehrt vermännlichende Hormone produziert (sog. Androgene: Androstendion, Testosteron und das indirekte Androgen DHEA).

	Schemata zum Defekt der 21-beta- Hydroxylase
Anmerkung: In der Graphik ist ein niedriger Spiegel der Hormone nach dem Enzymdefekt, also auch ein niedriger Cortisolspiegel dargestellt. Das muss bei leichten Defekten nicht der Fall sein.

Diagnose eines Defekts der 21-Hydroxylase

Hormontests

• Nachweis eines erhöhten 17-Hydroxyprogesterons (=17-OH-Progesteron)
  Erkennen kann man einen 21-Hydroxylasedefekt durch Nachweis einer Erhöhung der Hormone, die vor dem Block aufgestaut sind. Beim 21-Hydroxylasedefekt ist das besonders das 17-Hydroxyprogesteron.
  Bei schweren Formen des AGS wird das 17-Hydroxyprogesteron stark erhöht sein. Bei leichteren Formen wird man eine Erhöhung eventuell erst nach Gabe von ACTH bemerken (ACTH-Test).
  Richtwerte bei Frauen: 17-OH-Progesteronspiegel unter 2 µg/l (=6 nmol/l) sprechen gegen, solche über 4 µg/l (=12 nmol/l) für einen 21-Hydroxylasedefekt. Im ACTH-Test sprechen Anstiege auf über 10 µg/l (=30 nmol/l) für ein AGS mit 21-Hydroxylasedefekt. Näheres zum Hydroxyprogesteronspiegel im entsprechenden Abschnitt.
   
• Nachweis eines erhöhten 21-Desoxycortisols
  Das aufgestaute 17-OH-Progesteron "überspringt" gewissermaßen das defekte Enzym und wird von einem anderen, funktionierenden Enzym in das 21-Desoxycortisol umgewandelt (siehe Schema 21-Desoxycortisol). Dieses ist im Blut erhöht.
  Auch das 21-Desoxycortisol kann bei leichten Formen normal sein und ist dann erst nach Gabe von ACTH erhöht (ACTH-Test).
     
• Nachweis eines erhöhten Pregnantriols im Harn
  Aus dem aufgestauten 17-Hydroxyprogesteron entsteht auch Pregnantriol Eine Vermehrung des Pregnantriols im Harn ist daher ebenfalls ein Hinweis auf einen 21-Hydroxylasedefekt.

Man muss immer mehrere Hormone bestimmen, um zu einer richtigen Diagnose zu kommen, denn die Erhöhung eines einzelnen Hormons kann verschiedene Ursachen haben.
So kommt eine Erhöhung des 17-Hydroxyprogesterons nicht nur beim 21-Hydroxylasedefekt sondern auch beim Defekt der 11-beta-Hydroxylase vor.
Daher: man bestimmt mehrere Hormone im Blut, eventuell auch im Harn, man führt einen ACTH-Test durch und kann dann durch Auswertung aller Ergebnisse auf den Enzymdefekt schließen (siehe Tabelle).

Molekularbiologische Tests

• Molekularbiologische Test sind Tests, die unser Erbmaterial, also die DNA (und ihre Abschriften) untersuchen. Mit diesen Tests kann man die abnormen Gene nachweisen, die für die Defekte der 21-Hydroxylase verantwortlich sind. Besonders für die eindeutige Diagnose eines AGS beim noch ungeborenen Kind, sind solche Untersuchungen wichtig.

Schon weitaus seltener als der Defekt der 21-Hydroxylase ist der Defekt der 11-Hydroxylase (genauer 11-beta-Hydroxylase). Auch bei diesem kommt es zur Vermehrung von männlichen Hormonen und damit zu einer Vermännlichung. Das kann sich bei schweren Formen schon bei der Geburt in Veränderungen der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane äußern oder erst später durch vermehrte Behaarung, Akne oder Störungen des Monatszyklus oder polyzystischen Ovarien. Salzverlust kennt man bei diesem Defekt nicht, aber viele Betroffene leiden unter erhöhtem Blutdruck (meist erst nach einigen Lebensjahren auftretend).

	Schemata zum Defekt der 11-beta- Hydroxylase
Anmerkung: In der Graphik ist ein niedriger Spiegel der Hormone nach dem Enzymdefekt, also auch ein niedriger Cortisolspiegel dargestellt. Das muss bei leichten Defekten nicht der Fall sein.

Diagnose eines Defekts der 11-beta-Hydroxylase

• Nachweis eines erhöhten 11-Desoxycortisols oder 11-Desoxycorticosterons
  Erkennen kann man einen 11-Hydroxylasedefekt durch Nachweis einer Erhöhung der Hormone, die vor dem Block aufgestaut sind. Beim 11-Hydroxylasedefekt ist das besonders das 11-Desoxycortisol und das 11-Desoxycorticosteron.
  Bei schweren Formen werden diese Hormone erhöht sein. Bei leichteren Formen wird man eine Erhöhung eventuell erst nach Gabe von ACTH bemerken (ACTH-Test).
  Richtwerte für Frauen: einheitliche Grenzen gibt es nicht. Oft wird die 3-fache obere Normalwertgrenze im ACTH-Test als Entscheidungsgrenze verwendet (Z.B. 36 nmol/l beim 11-Desoxycortisolspiegel). Alle darüber hinausgehenden Werte im ACTH-Test sprechen für ein AGS mit 11-Hydroxylasedefekt (Sahin Y, European Journal of Endocrinology, 1997). Nicht in allen Fällen ist diese Definition ausreichend.
   
• Erhöhung von Hormonen im Harn
  Bei diesem Defekt ist das Tetrahydro-Desoxycorticosteron (=Tetrahydro-DOC) und das Tetrahydro-11-Desoxycortisol (=Tetrahydro-Substanz S oder THS genannt) im Harn erhöht.

Man muss immer mehrere Hormone bestimmen, um zu einer richtigen Diagnose zu kommen, denn die Erhöhung eines einzelnen Hormons kann verschiedene Ursachen haben.
Daher: man bestimmt mehrere Hormone im Blut, eventuell auch im Harn, man führt einen ACTH-Test durch und kann dann durch Auswertung aller Ergebnisse auf den Enzymdefekt schließen (siehe Tabelle).

Sehr selten ist der Defekt der 3-b-HSD. Auch bei diesem kommt es zur Vermehrung von männlichen Hormonen und damit zu einer Vermännlichung. Das kann sich bei schweren Formen schon bei der Geburt in Veränderungen der äußeren weiblichen Geschlechtsorgane äußern, die beim 3-b-HSD-Defekt aber meist nur gering ausgeprägt sind. Auch die männlichen Neugeborenen können Missbildungen der äußeren Geschlechtsorgane zeigen. Salzverlustsyndrome (wie beim 21-Hydroxylasedefekt beschrieben) kommen häufig vor.
Leichtere Formen, bei denen die Vermännlichung erst später auftritt, kommen ebenfalls vor (vermehrte Behaarung, Akne, Störungen des Monatszyklus).

Anmerkung: In der Graphik ist ein niedriger Spiegel der Hormone nach dem Enzymdefekt, also auch ein niedriger Cortisolspiegel dargestellt. Das muss bei leichten Defekten nicht der Fall sein.

Diagnose eines Defekts der 3-b-HSD

• Deutliche Erhöhungen der Hormone DHEA und DHEA-S bei normalen oder nur relativ geringen Erhöhungen des Testosterons und des Androstendions stellen einen begründeten Verdacht auf einen 3-b-HSD-Defekt und sollten Spezialtests veranlassen.
   
• Nachweis eines erhöhten 17-OH-Pregnenolons
  Erkennen kann man einen 3-b-HSD-Defekt durch Nachweis einer Erhöhung der Hormone, die vor dem Block aufgestaut sind. Beim 3-b-HSD-Defekt ist das besonders das 17-Hydroxypregenenolon.
  Bei schweren Formen wird das 17-Hydroxypregnenolon im Blut erhöht sein. Bei leichteren Formen wird man eine Erhöhung eventuell erst nach Gabe von ACTH bemerken (ACTH-Test).
  Richtwerte bei Frauen: Ein Anstieg von 17a-Hydroxypregnenolon über 20 µg/l beim ACTH-Test spricht für ein AGS mit typischem 3b-HSD-Defekt. Es gibt allerdings Varianten des Defekts, bei denen nur eine Konzentration über 16.4 µg/l zu erwarten ist (Schram, Fertility and Sterility, 1992).
     
• Ratio 17-OH-Pregnenolons / 17-OH-Progesteron
  Noch besser als mit dem Blutspiegel des 17-OH-Pregnenolons allein kann man den 3-b-HSD-Defekt durch zusätzliche Bestimmung des 17-OH-Progesterons und Berechnung des Verhältnisses der beiden Hormone nachweisen. Da das vor dem Block aufgestaute 17-OH-Pregnenolons erhöht sein wird, das durch den Enzymdefekt vermindert gebildete 17-OH-Progesterons aber vermindert sein wird. Wird das Verhältnis 17-OH-Pregnenolons / 17-OH-Progesteron bei 3-b-HSD-Defekt stark erhöht sein. Aber selbst dies wird eventuell erst beim ACTH-Test deutlich.
  Richtwerte bei Frauen: Ein Verhältnis von 17a-Hydroxypregnenolon zu 17a-Hydroxyprogesteron über 8 beim ACTH-Test spricht für ein AGS mit typischem 3b-HSD-Defekt. Es gibt allerdings Varianten des Defekts, bei denen nur eine Ratio über 6.3 zu erwarten ist (Schram, Fertility and Sterility, 1992).
   
• Beim ACTH-Test starker Anstieg der Hormone DHEA und DHEA-S im Blut
  Richtwerte bei Frauen: Spiegel über 18,2 µg/l (DHEA) sind zu erwarten auch bei Varianten des Defekts (Schram, Fertility and Sterility, 1992).

Man muss immer mehrere Hormone bestimmen, um zu einer richtigen Diagnose zu kommen, denn die Erhöhung eines einzelnen Hormons kann mehrere Ursachen haben.
Daher: man bestimmt mehrere Hormone im Blut, eventuell auch im Harn, man führt einen ACTH-Test durch und kann dann durch Auswertung aller Ergebnisse auf den Enzymdefekt schließen (siehe Tabelle).

Die hormonellen Veränderungen beim AGS, insbesondere bei den Late-Onset-Formen, die erst um die Pubertät auftreten, sind durch eine einfache Bestimmung der Hormone im Blut nicht immer nachzuweisen. Wenn man die Nebenniere mit der Gabe des Hormons ACTH antreibt und dann nach 60 Minuten Blut abnimmt, werden die Veränderungen deutlicher. Dies nennt man ACTH-Test.